IgG4相關性疾病的臨床特征研究

丁航，劉源，張連峰，周琳

IgG4相關性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一種由免疫介導的慢性纖維炎性疾病，可累及胰腺、膽管、唾液腺、淚腺等全身多個器官，臨床特征為受累器官或組織彌漫性或局灶性腫大及硬化，導致器官阻塞或壓迫癥狀，甚至器官功能障礙及衰竭，多伴有血清IgG4顯著增高，病理特征為受累組織中大量淋巴細胞尤其是IgG4陽性漿細胞浸潤，大多數患者在激素治療后可獲得明顯緩解［1］。IgG4-RD由于臨床表現缺乏特異性，且發病率低，臨床較為少見，易被誤診為腫瘤或感染性等疾病。因為受累器官不同，IgG4-RD臨床表現多樣，其流行病學、血清學、激素治療效果及預后也存在差異，了解不同疾病表型的臨床特點對該病的診療具有重要意義。研究回顧性分析本院收治的106例IgG4-RD患者的資料，總結歸納IgG4-RD的臨特點、治療效果及預后情況，旨在為該疾病的臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2019年9月鄭州大學第一附屬醫院收治的106例IgG4-RD患者為研究對象，患者病歷資料于鄭州大學第一附屬醫院病案科數據庫中獲取。IgG4-RD的診斷采用2011年日本研究小組提出的診斷標準［2］：（1）單一或多個器官出現彌漫性或特征性結節、腫塊、腫大等表現；（2）血清IgG4水平≥1.35 g/L；（3）組織病理學：①顯著的淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維化改變；②IgG4+漿細胞浸潤：IgG4+/IgG+細胞＞40%，且IgG4+漿細胞＞10 個/HPF。滿足（1）、（2）、（3）即可確診為IgG4-RD，滿足（1）和（3）擬診（probable）為IgG4-RD，滿足（1）和（2）疑診（possible）為IgG4-RD，并排除Castleman病、原發性硬化性膽管炎、Wegener肉芽腫、結節病、惡性腫瘤等相似疾病。

1.2 研究方法 詳細采集病史，一般資料包括年齡、性別、過敏史，實驗室檢查包括血常規、肝腎功能、免疫球蛋白IgG及其亞類、紅細胞沉降率、補體、自身抗體等。使用IgG4-RD反應指數（responder index，RI）對特定器官的疾病活動度進行評估［3］。影像學檢查包括超聲（US）、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、磁共振胰膽管成像（MRCP）及正電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）。收集患者的組織病理學及免疫組織化學染色結果。采用電話或查詢病史資料的方式進行隨訪，隨訪時間截至2020-01-01。治療后臨床緩解定義為臨床癥狀及器官影像學異常減輕或消失。復發定義為臨床癥狀或影像學異常再次出現，伴或不伴血清IgG4水平升高。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 106例IgG4-RD患者中男69例（65.1%），女37例（34.9%），男∶女=1.86∶1；平均發病年齡（54.6±13.1）歲；平均病程3（1，12）個月；平均受累器官3（2，4）個；平均IgG4-RD RI 12（9，15）。其中確診病例43例，擬診病例7例，疑診病例56例。

2.2 受累器官 106例IgG4-RD患者最常累及器官前三位依次為淋巴結71例（67.0%）、涎腺40例（37.7%）及胰腺38例（35.8%）。單個器官受累17例（16.0%），2個器官受累22例（21.0%），3個及以上器官受累68例（63.0%）。女性涎腺、淚腺受累發生率高于男性，胰腺受累發生率低于男性，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 IgG4-RD患者受累器官分布的性別差異〔n（%）〕Table 1 Sex disparities in organ involvements in IgG4-RD patients

2.3 臨床癥狀 106例IgG4-RD患者臨床癥狀包括淺表淋巴結腫大44例（41.5%）、淚腺腫大31例（29.2%）、頜下腺腫大30例（28.3%）、梗阻性黃疸27例（25.5%）、體質量下降20例（18.9%）、腹痛19例（17.9%）、腮腺腫大9例（8.5%）、咳嗽6例（5.7%）、腎功能不全5例（4.7%）等，5例（4.7%）患者因體檢發現影像學異常前來就診。

2.4 實驗室檢查 103例IgG4-RD患者行血清IgG4水平檢測，其中4例（3.9%）血清IgG4水平正常，99例（96.1%）血清IgG4水平升高（≥1.35 g/L），82例（79.6%）血清IgG4升高水平為參考范圍上限（ULN）2倍以上（≥2.7 g/L）。與血清IgG4＜2.7 g/L患者相比，血清IgG4≥2.7 g/L患者RI、嗜酸粒細胞計數、IgG水平、IgG2水平、低補體血癥發生率更高以及受累器官數目更多，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。57例患者行血清IgG水平檢測，平均IgG水平16.9（13.2，24.5）g/L，其中25例（43.9%）血清IgG水平升高（＞18 g/L）。106例患者行外周血嗜酸粒細胞計數及血清球蛋白水平檢測，平均嗜酸粒細胞計數為〔0.24（0.12，0.46）〕×109/L，其中 23例（21.7%）嗜酸粒細胞計數升高（＞0.5×109/L），平均球蛋白為33.2（29.1，40.1）g/L，46例（43.4%）球蛋白水平升高（＞35 g/L）。62例患者行血清補體檢測，其中27例（43.5%）血清補體降低。64例患者行紅細胞沉降率檢測，平均紅細胞沉降率為29（11，82.5）mm/1 h，其中42例（65.6%）紅細胞沉降率加快。54例患者行血清IgA、IgM檢測，平均血清IgA、IgM分別為1.86（1.33，2.72）g/L和0.91（0.60，1.35）g/L，其中4例（7.4%）血清IgA水平升高＞4.0 g/L，5例（9.3%）患者血清IgM水平升高＞2.3g/L。32例行血清IgE檢測，平均血清IgE為319.75（127.7，725.52）kU/L，其中27例（84.4%）血清IgE水平升高＞100 kU/L。34例患者行血清IgG1、IgG2檢測，35例患者行血清IgG3檢測，平均血清IgG1、IgG2、IgG3分別為8.78（7.68，12.33）g/L、6.01（4.54，8.65）g/L、0.41（0.26，0.7）g/L。75例患者行抗核抗體（ANA）檢測，其中16例（21.3%）為陽性。63例患者行抗可溶性抗原（ENA）抗體檢測，其中5例（7.9%）為陽性。42例患者行抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）檢測，其中2例（4.8%）為陽性。37例患者行類風濕因子檢測，其中6例（16.2%）為陽性。

表2 血清IgG4＜2.7 g/L患者與血清IgG4≥2.7 g/L患者臨床特點比較Table 2 Comparison of clinical characteristics between IgG4-RD patients with serum IgG4＜2.7 g/L and serum IgG4≥ 2.7 g/L

2.5 不同器官受累時臨床特征 胰腺受累組低補體血癥發生率高于未受累組，腎臟受累組低補體血癥發生率高于未受累組，涎腺/淚腺受累組累及器官數目及嗜酸粒細胞增多癥發生率高于未受累組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；胰腺受累組累及器官數目、IgG4≥2.7 g/L比例、嗜酸粒細胞增多癥發生率與未受累組比較，腎臟受累組累及器官數目、IgG4≥2.7 g/L比例、嗜酸粒細胞增多癥發生率與未受累組比較，涎腺/淚腺受累組IgG4≥2.7 g/L比例、低補體血癥發生率與未受累組比較，差異均無統計學意義（P＜0.05）。見表3～5。

表3 胰腺受累組與未受累組臨床特征比較Table 3 Comparison of clinical characteristics between IgG4-RD patients with and without pancreatic involvement

表4 腎臟受累組與未受累組臨床特征比較Table 4 Comparison of clinical characteristics between IgG4-RD patients with and without kidney involvement

表5 涎腺/淚腺受累組與未受累組臨床特征比較Table 5 Comparison of clinical characteristics between IgG4-RD patients with and without salivary gland/lacrimal gland involvement

2.6 治療及隨訪 88例（83.0%）IgG4-RD患者給予潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松等糖皮質激素（潑尼松相當劑量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1）治療，1例硬腦膜受累患者給予甲潑尼龍500 mg/d沖擊治療；75例（70.7%）單用激素治療，13例（12.2%）采用激素聯合環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來氟米特、他莫昔芬等免疫抑制劑治療，單用激素或激素聯合免疫抑制劑治療持續2～4周后，每1～2周減量2.5～5.0 mg，至5～10 mg維持治療3個月以上。86例（97.2%）患者達到臨床緩解；2例因受累組織纖維化嚴重，激素治療效果不明顯，采取手術或介入治療；14例（13.2%）患者因病情較輕或拒絕使用激素，予以隨訪觀察；余4例接受膽管或輸尿管支架置入，癥狀緩解后未使用激素。

86例IgG4-RD患者平均隨訪時間12.3（6.4，22.7）個月。28例（32.6%）患者出現復發，其中12例在激素停藥時，7例在激素減量時，7例在維持治療時，2例未使用激素治療。有18例復發患者在復發時進行了血清IgG4檢測，15例（83.3%）血清IgG4水平再次升高。復發患者重新予以激素或激素聯合免疫抑制劑治療，并進行更緩慢的減量及維持治療，均獲得臨床緩解。

3 討論

IgG4-RD是一種特殊類型的慢性自身免疫性疾病，可累及全身所有的解剖部位，特征性表現為血清IgG4升高及受累組織IgG4+漿細胞浸潤。IgG4-RD確切的發病機制尚未闡明，暫缺乏大規模的流行病學調查。IgG4-RD出現胰腺受累又被稱為自身免疫性胰腺炎（AIP），日本一項關于AIP的流行病學調查顯示，AIP的患病率為10.1/10萬人，年發病率為3.1/10萬人［4］。我國人口眾多，IgG4-RD的實際患病人數不容小覷。

與常見的自身免疫性疾病不同，IgG4-RD好發人群為中老年男性，發病年齡50～70歲，男女比例（1.6∶1）～（4∶1）［5］。本研究中男女比例為1.86∶1，平均發病年齡為（54.6±13.1）歲，與國外研究類似。另外，本研究的患者中有2例為兒童病例，年齡分別為9歲、11歲，這也表明IgG4-RD可發生于包括兒童在內的各個年齡段。

IgG4-RD可表現為多器官受累。YAMADA等［6］研究表明，單器官受累患者占總體的11.4%（38/334），平均受累器官為3.2個。北京協和醫院的一項前瞻性研究結果顯示，7.5%的IgG4-RD患者為單器官受累，≥2個器官受累者占92.5%［7］。本研究患者單器官受累者占16.0%，平均受累器官為3（2，4）個，3個及以上器官受累者占63.0%；其中，最常累及的器官為淋巴結、涎腺、胰腺，部分受累器官累及率存在性別差異，本研究患者胰腺受累多見于男性，涎腺、淚腺受累多見于女性。WANG等［8］研究表明，女性IgG4-RD患者更易出現淺表器官如淚腺、涎腺等受累，而內臟器官如胰腺、腹膜后在男性中發生率更高。這可能是由于不同性別之間發病機制存在差異。研究表明，男性患者長期職業暴露接觸工業粉塵或溶劑會導致IgG4-RD的發生［9］。

血清IgG4水平有助于IgG4-RD的診斷。相關Meta分析顯示，血清IgG4對診斷IgG4-RD的靈敏度為87.2%，特異度為82.6%［10］。然而，某些炎癥性疾病、自身免疫性疾病以及約10%胰腺腫瘤也會有血清IgG4水平升高［11］。另外，不同文獻報道的IgG4陽性率也存在較大差異，如來自日本的研究中IgG4陽性率達95.5%［6］，而美國學者 WALLACE 等［12］研究中 IgG4陽性率僅為51.4%，這可能是由于種族差異所致，亞洲人群血清基礎IgG4水平高于歐美人群［13］。本研究中96.1%的患者IgG4陽性，79.6%的患者血清IgG4升高水平為ULN的2倍以上（≥2.7 g/L），與文獻報道相似。

另外，血清IgG4水平可反映疾病活動度，其水平與受累器官數目、疾病嚴重程度以及RI呈正相關［14-15］。本研究發現，相對于IgG4正常及2×ULN之間組，IgG4≥2.7 g/L組的RI及器官受累數目均更高，伴隨更高的血清嗜酸粒細胞計數、IgG水平、IgG2水平，且更易出現低補體血癥。而在性別、平均發病年齡、球蛋白、紅細胞沉降率及血清IgG1、IgG3、IgA、IgM、IgE水平上未見明顯差異。這與WALLACE等［12］研究結果相似。既往研究認為，IgG4異常升高可能與機體內炎性活躍程度相關，同時大量產生的IgG4也會對組織結構產生破壞。國內ZHANG等［16］研究表明血清嗜酸粒細胞計數與累及器官數目、血清IgG4水平呈正相關，本課題組推斷認為刺激嗜酸粒細胞分泌的抗原同時也可刺激IgG4的分泌。MOHAPATRA等［17］研究發現橫膈膜以上器官及以下器官受累時其臨床特點不同，前者嗜酸粒細胞增多癥發生率更高。本研究也發現涎腺/淚腺受累患者更易發生嗜酸粒細胞升高及多器官受累，這提示不同器官疾病的發生機制可能存在差異。

本研究中低補體血癥發生率為43.5%，在腎臟或胰腺受累的患者中低補體血癥的發生率更高。傳統理論認為，IgG4由于自身分子的特殊性而缺乏激活補體的能力，但低補體血癥在IgG4-RD患者中并不少見，尤其多見于累及腎臟的患者中。YAMADA等［6］納入334例IgG4-RD患者的研究表明，低補體血癥的發生率達34.7%，且與受累器官有關，腎臟、肺臟及胰腺受累是補體降低的危險因素；另外，C3水平與血清IgG4及IgG其他亞類水平均呈負相關，可能是IgG其他亞型與補體形成免疫復合物，導致補體降低。

對IgG4-RD患者的治療方案選擇應根據受累的器官或組織以及疾病嚴重程度而定。IgG4-RD治療國際共識認為，由于IgG4-RD可致不可逆的器官纖維化及功能損傷，大多數有癥狀的患者需要立即開始激素治療，有時還需要緊急干預以緩解器官損害，如膽管或輸尿管支架置入，而對于癥狀輕微或無癥狀的患者可采用“觀察等待”策略［18］。糖皮質激素目前為IgG4-RD的一線治療方法，絕大多數患者對激素治療反應良好。由于長期應用激素存在不良反應，傳統的免疫抑制劑被應用于臨床，多用于激素治療不佳或疾病復發的二線治療。然而，最新一項Meta分析表明，相對于單用激素治療，激素聯合免疫抑制劑可以有效提高緩解率并降低復發率［19］。本研究中單用激素者占70.7%，激素聯合免疫抑制劑治療者占12.2%，未使用激素或免疫抑制劑者13.2%，臨床緩解率為97.2%。

15%～60%的IgG4-RD患者會在激素停用或減量時復發［19］。目前對于是否需要激素維持治療以及具體的維持劑量和時間仍無統一標準，關于復發的危險因素也仍在探討中。然而使用小劑量激素或聯合免疫抑制劑維持治療以降低復發率已經被認可［18］。本研究中復發率為32.6%，且多數出現在激素停用時，也表明維持治療對降低疾病復發的有效性，對復發患者的治療采用了激素或聯合使用免疫抑制劑，均得到了明顯緩解。

IgG4-RD為多器官受累的慢性炎癥性疾病，臨床表現缺少特異性，同時發病率較低，因此易出現誤診。故臨床醫師需擴寬思路，在排除惡性腫瘤基礎上謹慎診斷，避免不必要的手術，減少誤診誤治的風險。

作者貢獻：丁航、張連峰、周琳進行研究的設計與可行性分析；丁航進行數據收集，論文撰寫；丁航、劉源進行統計學分析；張連峰對文章知識性內容進行批評性審閱并提供材料支持；周琳負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。