督灸改善慢性阻塞性肺病臨床療效及生存質量的Meta 分析

遠 穎

（天津市中醫藥研究院肺病科，天津 300120）

慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）穩定期管理作為預防急性加重，延緩肺功能進行性惡化，實施肺康復，大大減少患者住院次數，減少醫療資源消耗等諸多方面而言均舉足輕重[1-3]。如何把握好這一時期，事半功倍的完成管理任務是臨床醫生和研究者亟待解決的問題?，F代醫學在穩定期管理方面大力推廣支氣管擴張劑與吸入性激素聯合使用療法，裝置有被動吸入、主動吸入，劑型有干粉劑、噴霧劑等，但由于患者疾病重視程度低、依從性差、成本高等諸多因素，臨床使用率不高，未能達到滿意效果，呈現急性加重與肺功能惡化互為因果的態勢。中醫外治法在上述方面具有自身獨特的優勢[4-6]。中醫外治法首見于《內經》，其以中醫經絡學說為理論依據，以經絡氣血在體表的輸注點即穴位為主要干預對象，以針刺、推拿、灸法、拔罐、放血等手法為干預措施，給予一定療程的刺激，達到疏通經絡，調整陰陽，以外治內的最終目的。其理論基礎扎實，干預手法簡單、經濟、副作用少，且便于居家操作，成為中醫預防醫學的重要組成部分，在中醫慢病管理領域起著十分重要的作用。督灸是灸法中一個比較規范的分支，其以督脈總督一身之陽氣為理論依據，以背腧穴為組穴，開展溫灸，起初用于外感寒癥的使用，后在內科雜病領域廣泛應用。煙霧是慢性氣道疾病的一大殺手，但近年來督灸在慢性阻塞性肺疾病治療方面研究頗豐[5]，業內有一定爭議?，F檢索公開發表的督灸治療慢性阻塞性肺病穩定期隨機對照研究，探討督灸對慢性阻塞性肺病臨床療效及生存質量的改善作用，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT），描述“隨機”分組均納入；是否使用“盲法”不限。

1.1.2 研究對象 原始研究研究對象符合慢性阻塞性肺病診斷標準，處于COPD 穩定期，急性加重排除。診斷標準參考2007 年、2013 年《慢性阻塞性肺病診治指南》[6，7]，慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD指南）[8，9]不限病程及COPD 嚴重程度分級；不限種族、年齡、性別等人口學資料。

1.1.3 干預措施 干預組以督灸聯合常規西醫治療；對照組為常規西醫治療，包括激素，支氣管擴張劑等，療程不限。

1.1.4 結局指標 以FEV1%，FEV1/FVC，MMRC，6MWD，CAT，AECOPD，COPD-PRO，ESQ-COPD 為結局指標。

1.2 排除標準 研究對象合并呼吸、循環、血液、神經系統等嚴重原發、繼發性疾病，影響試驗結果；研究包含其他中醫特色療法并不能確定以督灸為主要干預措施；重復發表的文章；數據不完整與通訊作者聯系后仍無法獲得完整數據或研究指標與本次Meta分析結局指標無關。

1.3 文獻檢索 計算機檢索中英文數據庫，中文數據庫包括中國知網（China National Knowledge Internet，CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、中國生物醫學文獻數據庫（Chinese biomedicine，CBM）、維普數據庫（VIP），英文數據庫包括美國國立醫學圖書館（PubMed）、Cochrane Library。檢索年限為建庫至2021 年9 月。采用主題詞和自由詞相結合制定檢索策略。中文檢索詞包括“督灸”“益肺灸”“慢性阻塞性肺病”“慢阻肺”“阻塞性肺病”“阻塞性肺疾病”“隨機”，英文檢索詞包括“Du moxibustion”“Benefiting lung moxibustion”“chronic obstructive pulmonary disease”“obstructive pulmonary disease”“obstructive pulmonary disease”“ random”等。

1.4 文獻篩選 將檢索到的題錄導入到文獻管理軟件NOTEEXPRESS，建立題錄數據庫。對初檢文獻進行分類、整理，利用查重功能去除重復的文獻。未能導入的文獻手工去重。由2 位研究人員獨立地進行文獻篩選。通過閱讀每篇研究的題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻。閱讀全文，結合納入、排除標準確定是否納入研究。所有排除的文獻均需記錄排除的原因。共得到文獻11 篇[10-20]，全部為中文文獻。

1.5 資料提取 使用Microsoft Excel 表格建立資料提取表格。提取研究編號、第一作者、發表時間、樣本量、研究對象、干預措施、結局指標、質量評價等信息。2 位研究人員獨立進行，資料不完整聯系作者，重復發表剔除，同一研究合并，存在分歧討論，無法達成一致咨詢第3 方，最終確定資料信息。

1.6 文獻質量評價 根據Cochrane 協作網推薦的“偏倚風險評估”工具分別從選擇性偏倚（隨機序列產生）、選擇性偏倚（分配隱藏）、實施偏倚（對受試者和試驗人員實施盲法）、測量偏倚（對結局評估員實施盲法）、隨訪偏倚（結果數據不完整）、報告偏倚（選擇性報告結果）、其他偏倚這7 個方面對納入研究的證據質量進行評價。根據Cochrane handbook 中的判斷標準，采用“High risk”“Low risk”“Unclear”來表示評價結果。評價證據質量時，2 位研究者各自獨立進行，互相復核評價結果。如有意見分歧時，與第3 方協商解決。使用Revman5.3 軟件實現風險偏倚圖的繪制。

1.7 統計學分析 采用ReviewManager5.3 軟件對資料進行Meta 分析。首先通過χ2檢驗確認各臨床試驗是否存在異質性。如果P＞0.1，I2＜50%，可認為多個同類研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta 分析；如果P＜0.1，I2＞50%，說明各研究間異質性較大則選擇隨機效應模型進行Meta 分析，并使用敏感性分析、亞組分析探討異質性來源或放棄合并效應量僅進行描述性分析。計量資料采用標準化均數差（MD）作為效應量，計數資料采用相對危險度（RR），各效應量均以95%可信區間（CI）表示。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索到督灸治療慢性阻塞性肺病穩定期的研究506 篇，經篩選后合格文獻11 篇，共納入患者1050 例，文獻篩選流程圖見圖1，納入研究基本情況見表1。

表1 納入研究文獻基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質量評價 隨機方法：11 個研究均提及“隨機”，5 項研究描述具體隨機方法，評為Low risk，余為Unclear risk；分配隱藏：11 個研究均未提分配隱藏，都評為Unclear risk；受試者盲法：督灸干預措施決定無法對受試者施盲，評為High risk；結果評價者盲法：均未提結果評價者問題，都評為Unclear risk；結局指標偏倚：8 個研究結局指標完整，評為Low risk，3 個指標有脫落，未提及脫落原因，評為High risk；選擇性報告偏倚：11 個研究均無法判斷選擇性報告結果，評為Unclear risk；其他偏倚：11 個研究的特征不明確，無法判斷其他偏倚來源，均評為Unclear risk，見圖2。

圖2 文獻質量評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 FEV1% 5 項研究評價了治療后FEV1%水平，共納入454 例患者，各研究間異質性大（P=0.005，I2=73%），使用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，督灸聯合西醫常規治療，在改善FEV1%水平方面優于對照組[MD=7.08，95%CI（3.24，10.92），P=0.0003]；以療程進行亞組分析，療程=3 個月、療程=6 個月時，治療組治療后FEV1%均優于對照組（P=0.004，P=0.01），亞組間比較，差異無統計學意義（P=0.91），見圖3。

圖3 兩組治療后FEV1%比較

2.3.2 FEV1/FVC 5 項研究評價了治療后FEV1/FVC水平，共納入108 例患者，各研究間異質性大（P=0.07，I2=71%），使用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，督灸聯合西醫常規治療，在改善FEV1%水平方面優于對照組[MD=9.36，95%CI（1.91，16.80），P=0.01]。以療程進行亞組分析，療程=3 個月時，治療組治療后FEV1/FVC 均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.00001），療程=6 個月時，治療組治療后FEV1/FVC 與對照組比較，差異無統計學意義（P=0.06），見圖4。

圖4 兩組治療后FEV1/FVC 比較

2.3.3 MMRC 3 項研究評價了MMRC 水平，共納入196 例患者，各研究間異質性大（P＜0.00001，I2=93%），使用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，督灸聯合西醫常規治療，在改善MMRC 水平方面優于對照組，差異有統計學意義 [MD=-0.57，95%CI（-1.18，0.05），P＜0.00001]，見圖5。

圖5 兩組治療后MMRC 比較

2.3.4 6MWD 3 項研究評價了6MWD 水平，共納入196 例患者，各研究間無顯著差異（P=0.33，I2=0），使用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，督灸聯合西醫常規治療，在改善6MWD 水平方面顯著優于對照組[MD=25.82，95%CI（5.59，46.06），P=0.01]；以療程進行亞組分析，療程=2.5 個月時，治療組治療后6MWD 優于對照組，差異有統計學意義（P=0.010）；療程=3 個月時，治療組治療后6MWD 與對照組比較，差異無統計學意義（P=0.49），見圖6。

圖6 兩組治療后6MWD 比較

2.3.5 CAT 5 項研究評價了治療后CAT 評分，共納入453 例患者，各研究間異質性大（P＜0.00001，I2=88%），使用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，督灸聯合西醫常規治療，在改善CAT 評分水平方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.40，95%CI（-5.82，-0.98），P=0.006]，見圖7。

圖7 兩組治療后CAT 比較

2.3.6 急性加重次數 2 項研究評價了急性加重次數，共納入128 例患者，各研究間無顯著差異（P=0.75，I2=0），使用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，督灸聯合西醫常規治療，在改善急性加重次數方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.31，95%CI（-0.49，-0.14），P=0.0005]，見圖8。

圖8 兩組治療后急性加重次數比較

2.3.7 COPD-PRO 2 項研究評價了COPD-PRO 水平，共納入257 例患者，各研究間無顯著差異（P=0.93，I2=0），使用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，督灸聯合西醫常規治療在改善COPD-PRO 水平方面優于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.24，95%CI（-4.92，-1.57），P=0.0001]，見圖9。

圖9 兩組治療后COPD-PRO 比較

2.3.8 ESQ-COPD 3 項研究評價了ESQ-COPD 水平，共納入337 例患者，各研究間無顯著差異（P=0.61，I2=0），使用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，督灸聯合西醫常規治療，在改善ESQ-COPD 水平方面優于對照組，差異有統計學意義 [MD=4.02，95%CI（2.14，5.90），P＜0.0001]，見圖10。

圖10 兩組治療后ESQ-COPD 比較

2.3.9 安全性分析 僅2 篇文章[13，18]提及不良反應，且描述安全性良好。

2.3.10 發表偏倚評估 以FEV1%試驗進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖不完全對稱，提示可能存在一定發表偏倚，見圖11。

圖11 發表偏倚評估

3 討論

慢性阻塞性肺病患者長期喘息，肺脾腎三臟陰陽俱虛?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩疲骸瓣庩栒撸斓刂酪?，萬物之綱紀，變化之父母，生殺之本始，神明之府也，治病必求于本?！标庩枌W說是中醫基礎理論中的一種，是由黃老哲學二元論發展而來的。陰陽對立，陰陽交感，陰陽互根互用，孤陽不升，獨陰不長是其理論的具體內容，也是臨床治療的重要著眼點。《素問·生氣通天論》曰：“陰者，藏精而起亟也；陽者，衛外而為固也。”臨床以性溫之艾絨為主要原料，施灸于督脈、足太陽膀胱經的督灸，充分運用陰陽學說原理，達到調補三臟，溫陽益肺的功效。

上述研究單次督灸時間，間隔時間不一可能是異質性的來源。與常規治療相比，Meta 分析結果顯示：①聯合督灸對FEV1%[MD=7.08，95%CI（3.24-10.92），P=0.0003] 及FEV1/FVC [MD=9.36，95%CI（1.91，16.80），P=0.01]的改善更佳；②聯合督灸能延長6MWD[MD=25.82，95%CI（5.59，46.06），P=0.01]；③聯合督灸對改良版英國醫學研究委員會呼吸問卷（mMRC）分級[MD=-0.57，95%CI（-1.18，0.05），P＜0.00001]的改善更佳；④聯合督灸對CAT 評分[MD=-3.40，95%CI（-5.82，-0.98），P=0.006]的改善更佳；⑤聯合督灸在降低急性加重次數[MD=-0.31，95%CI（-0.49，-0.14），P=0.0005]方面更具優勢。督灸輔助治療，能顯著改善肺功能，減少急性加重次數，減少CAT評分，提高生活質量。結合亞組分析結果顯示在改善MMRC 評分方面，督灸聯合西醫治療優于對照組，在改善FEV1/FVC 方面療程3 個月優于6 個月，在改善6MWD 方面療程2.5 個月優于3 個月，表明督灸輔助治療慢阻肺療程3 個月左右即可達理想效果。

以COPD-PRO、ESQ-COPD、SF-36 等為代表的生存質量分析是目前慢病管理的新方向，也是臨床科研的重要指標。本研究涉及COPD-PRO、ESQCOPD 個指標。COPD-PRO 為臨床結局報告，分為臨床癥狀領域、健康滿意度領域、療效滿意度領域3 個維度，17 個條目。ESQ-COPD 分為工作生活能力領域積分、臨床癥狀領域積分、治療效果領域積分、治療方便領域積分4 個維度。該量表符合以人為本的重要核心思想，在重視主觀感受的基礎上，融入統計學思想，將主客觀巧妙結合，具有較高的信度和效度，近年來被臨床科研廣泛使用。Meta 分析結果顯示，督灸輔助治療慢阻肺3 個月能改善COPD-PRO評分及ESQ-COPD 評分，優于對照組。

依據Meta 分析發表規范對原始研究進行方法學評估。11 個研究存在以下問題：①研究雖提及隨機，但隨機方法敘述不清；②僅1 個研究描述樣本量估算，列明公式，使統計學方法參與研究頂層設計思路得以充分體現；③均無分配隱藏，分配隱藏是隨機實現的路徑，沒有分配隱藏，隨機序列的產生形同虛設；④督灸雖無法實現參與者及實驗者盲法，但對結果統計人員施盲是可以實現的，但上述小樣本量試驗未做到；⑤試驗均未提及方案注冊及實際操作與原始方案間的差異，故選擇性報告偏倚無法有效評估；⑥試驗安全性設計缺失。

綜上所述，本次Meta 分析結果提示督灸聯合西醫常規治療干預慢性阻塞性肺病穩定期有一定療效。但原始研究存在一定缺陷，需要大樣本量、多中心、對安全性進行設計的試驗進行進一步驗證。且在通風環境方面進行設計更有利于臨床試驗的開展。