血清高敏C 反應(yīng)蛋白/ 白蛋白比值與假定血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)的相關(guān)性研究

汪可強(qiáng)，紀(jì)曉雯，賀 赟，王衛(wèi)華

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 238000）

假定血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hypertensity of presumed vascular origin，WMH）是腦小血管病的重要亞型之一，與血管危險(xiǎn)因素和年齡密切相關(guān)[1]。在早期可能沒(méi)有明顯的臨床癥狀，但晚期會(huì)給患者造成精神障礙、記憶障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙、認(rèn)知障礙，甚至大腦皮層萎縮，從而導(dǎo)致進(jìn)行性癡呆，影響患者的生活質(zhì)量[2]。血清炎癥因子在WMH的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，甚至被用作評(píng)價(jià)WMH 的生物學(xué)指標(biāo)[3]。C 反應(yīng)蛋白（CRP）作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是一項(xiàng)敏感但非特異性的炎性因子指標(biāo)，參與局部或全身炎癥反應(yīng)。血清白蛋白（ALB）可反映機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和肝臟功能，可用于判斷疾病嚴(yán)重程度。研究表明[4]，高敏C 反應(yīng)蛋白/白蛋白（CAR）與心血管疾病有關(guān)。白敏等[5]已證明CAR 是急性缺血性卒中患者30 d 內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可用于急性缺血性卒中患者30 d 生存評(píng)估，然而迄今為止有關(guān)CAR 與WMH 關(guān)系的研究較少見(jiàn)。因此，本研究以腦白質(zhì)高信號(hào)患者為研究對(duì)象，觀察患者血清CAR 水平，探討其與WMH 的相關(guān)性，以期為WMH 的診治及預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020 年2 月-2021 年2 月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診或住院的119 例腦白質(zhì)高信號(hào)患者。根據(jù)頭顱MRI 圖像，按照Fazekas 量表[6]評(píng)分將不同程度的WMH 患者分為三組：WMH1 級(jí)組49 例（散在斑點(diǎn)狀局限性病灶分布于側(cè)腦室周圍，F(xiàn)azekas 評(píng)分1～2 分）、WMH2級(jí)組38 例（雙側(cè)側(cè)腦室周圍可見(jiàn)局限性、非融合或部分融合性斑片狀病灶，F(xiàn)azekas 評(píng)分3～4 分）；WMH3 級(jí)組32 例（病變?nèi)诤铣善塾?jì)整個(gè)側(cè)腦室周圍，F(xiàn)azekas 評(píng)分5～6 分）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在40～80歲；②所有入選者均經(jīng)磁共振成像（MRI）診斷為WMH 患者，并符合2015 版《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》給出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非血管原因?qū)е碌哪X白質(zhì)病變病史，如缺氧性腦病、一氧化碳中毒、多發(fā)性硬化等；②腔隙性腦梗死以外的腦卒中病史；③患有嚴(yán)重心臟疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染等；④顱內(nèi)外大血管狹窄＞50%；⑤存在頭顱MRI 檢查禁忌，不能配合完成檢查者；⑥患有明顯認(rèn)知減退、精神異常者。

1.3 方法 入組1 周內(nèi)進(jìn)行頭顱3.0T MRI T2WIFLAIR 影像學(xué)檢查。采用德國(guó)Siemens 公司Magnetom Trio Tim 3.0T MR 掃描儀對(duì)受試者進(jìn)行頭部掃描，采集序列包括T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）。

1.4 觀察指標(biāo) 收集所有受試者入院時(shí)一般臨床資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、既往卒中史、吸煙、飲酒史，24 h 內(nèi)采集空腹靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)，采用全自動(dòng)生化儀（德國(guó)Siemens 公司）檢測(cè)同型半胱氨酸（HCY）、總膽固醇（TC）、高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白蛋白（ALB）水平，計(jì)算CAR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，多組比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步比較兩兩之間的差異采用LSD 法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)CAR 與WMH嚴(yán)重程度的關(guān)系采用相關(guān)性分析，符合正態(tài)分布的指標(biāo)采用Pearson 相關(guān)分析，不符合正態(tài)分布的指標(biāo)采用Spearman 相關(guān)分析。將一般資料中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入單因素Logistic 回歸分析，以P＜0.05 為標(biāo)準(zhǔn)篩選出相關(guān)影響因素后納入多因素Logistic 二元回歸分析，分析WMH 病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組年齡、高血壓、既往卒中史、HCY、hs-CRP、ALB、CAR 兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中WMH3 級(jí)組CAR 水平高于WMH1 級(jí)、WMH2 級(jí)組，WMH2 級(jí)組CAR 水平高于WMH1 級(jí)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較[，M（P25，P75）]

表1 三組一般資料比較[，M（P25，P75）]

注：a 表示與WMH1 級(jí)組比較，P＜0.05；b 表示與WMH2 級(jí)組比較，P＜0.05

2.2 CAR 水平與WMH 嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析Spearman 相關(guān)性分析顯示，WMH 嚴(yán)重程度與hs-CRP（r=0.551，P＜0.05）、CAR（r=0.574，P＜0.05）呈正相關(guān)，與ALB 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.212，P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 hs-CRP、ALB、CAR 與WMH 嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

圖1 hs-CRP、ALB、CAR 與WMH 嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析（續(xù)）

2.3 WMH 嚴(yán)重程度的影響因素分析 將三組一般資料比較中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入單因素Logistic回歸分析，篩選出影響WMH 程度的相關(guān)因素。結(jié)果表明，年齡、既往卒中史、CRP、HCY、CAR 是WMH病變程度的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。將單因素Logistic 回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入有序多因素Logistic 回歸分析，因共線性診斷提示hs-CRP 和CAR 方差膨脹因子均大于10，容忍度小于0.1，且本文主要研究CAR，故剔除hs-CRP，將年齡、高血壓、腦梗死病史、CAR 納入有序多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、高血壓和CAR 是WMH嚴(yán)重程度增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 WMH 嚴(yán)重程度的影響因素分析

3 討論

WMH 是一種彌漫性腦缺血病變，起源于較小的穿支動(dòng)脈（直徑40～200 μm）的多發(fā)性閉塞。炎癥、內(nèi)皮功能衰竭、血腦屏障功能障礙等多種機(jī)制被提出可解釋W(xué)MH 的發(fā)病機(jī)制[7]。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)[8，9]，炎癥在WMH 中發(fā)揮著重要作用，但與炎癥相關(guān)的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，提示影響WMH 的炎癥因子仍有待進(jìn)一步研究。

hs-CRP 是炎癥反應(yīng)的一項(xiàng)重要因子，較高水平的CRP 與WMH 的起病和進(jìn)展相關(guān)[10]。本研究顯示，hs-CRP 水平與WMH 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.551），與郭大志等[11]研究結(jié)果類似。hs-CRP 影響WMH 的機(jī)制主要考慮為其在炎癥反應(yīng)中可激活單核巨噬細(xì)胞上調(diào)，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致炎性物質(zhì)釋放，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展，所以hs-CRP 會(huì)間接導(dǎo)致腦灌注下降，使腦白質(zhì)發(fā)生脫髓鞘的病理改變[12]。

ALB 是人類血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，多用于患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估。Ishida S 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血清ALB 與血清CRP 呈負(fù)相關(guān)，提示血清ALB 水平與炎癥的關(guān)系比與營(yíng)養(yǎng)的關(guān)系更密切。本研究中，ALB水平也與WMH 的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.212），雖然ALB 在三組之間的相關(guān)性并不密切，但是WMH3 級(jí)組ALB 水平高于WMH1 級(jí)組和WMH2級(jí)組。ALB 或許可作為WMH 的保護(hù)因素，其機(jī)制可能與ALB 的抗氧化活性有關(guān)，其通過(guò)減少小膠質(zhì)細(xì)胞和T 細(xì)胞活化而起到抗炎作用。

CAR 是一種整合全身炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀況的生物標(biāo)志物，組合使用這些指標(biāo)可能會(huì)提供比單獨(dú)使用其中一個(gè)有更高的靈敏度，兩者的平衡關(guān)系更能準(zhǔn)確地反映機(jī)體的實(shí)際情況。既往研究表明[14，15]，在預(yù)測(cè)急性醫(yī)療狀況患者的預(yù)后方面，CAR 優(yōu)于hs-CRP 或ALB。金霞霞等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CAR 對(duì)腦梗死復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)有輔助價(jià)值，但目前關(guān)于CAR 在WMH 的診斷方面的研究較少。本研究結(jié)果顯示，不同程度的WMH 患者CAR 水平具有差異，且CAR隨WMH 程度的加重而逐漸升高（r=0.574）。進(jìn)一步的Logistic 回歸分析提示，CAR 是影響WMH 嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。本研究還發(fā)現(xiàn)WMH2 級(jí)組、WMH3 級(jí)組比WMH1 級(jí)組合并有更高的腔隙性腦梗死病史百分比，與卞益同等[17]研究結(jié)果類似，提示W(wǎng)MH 與腦梗死可能有著類似的發(fā)病機(jī)制。CAR與WMH 相關(guān)的機(jī)制可能是多因素的：hs-CRP 升高誘導(dǎo)各種黏附分子、細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)上調(diào)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生肥大，同時(shí)ALB 的降低導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力下降，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[18]，兩者共同促進(jìn)腦白質(zhì)病變。另外，本研究表明，三組患者的年齡、高血壓百分比、Hcy 水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與以往研究結(jié)論類似[19，20]。說(shuō)明Hcy、高血壓與年齡也參與了WMH 的病理學(xué)過(guò)程，可能的機(jī)制是通過(guò)破壞血腦屏障的完整性、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致WMH 的形成。

本研究不足：樣本量較小，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量從而得到更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)；白蛋白水平受營(yíng)養(yǎng)狀況、蛋白質(zhì)總水平或BMI 的影響，因此這些因素在入院時(shí)應(yīng)予以考慮。

綜上所述，CAR 水平與WMH 的嚴(yán)重程度有關(guān)，并且CAR 作為臨床常用的指標(biāo)，相對(duì)于頭顱MRI 更易獲得，可對(duì)WMH 起到早期預(yù)警作用。在臨床工作中，對(duì)CAR 升高的患者，特別是老年人群應(yīng)采取適當(dāng)?shù)目寡住⒀a(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)等治療措施，以預(yù)防和延緩WMH 的進(jìn)展。