米非司酮聯合醋酸甲羥孕酮治療功能性子宮出血的效果及對血清VEGFA、sFlt-1 的影響

陳曉明

（凌源市中心醫院門診藥局，遼寧 凌源 122500）

功能性子宮出血（functional uterine bleeding，FUB）是婦科常見的非器質性病變疾病，該病不易根治，多伴有子宮內膜增生的出現，需以大劑量孕激素逆轉內膜，方可達到穩定止血目的[1]。醋酸甲羥孕酮是FUB 常規治療藥，可作用于子宮內膜，促進子宮內膜的分泌轉化，并通過下丘腦的負反饋機制，抑制垂體前葉促黃體生成激素的釋放，進而調節雌激素水平，促進月經周期的恢復[2]。但該藥物對子宮內膜增生并無理想的逆轉作用，單一治療下易導致疾病的復發[3]。對此，可在其基礎上選擇米非司酮等抗孕激素聯合治療，通過該藥物抑制子宮內膜的增生，同時促進內膜的萎縮，以此達到更為穩定的止血效果[4]。本研究結合2019 年4 月-2020 年4 月我院婦科就診的78 例FUB 患者臨床資料，分析米非司酮聯合醋酸甲羥孕酮治療FUB 的臨床效果及對血清血管內皮生長因子A（VEGFA）、血管內皮生長因子受體-1（sFlt-1）的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年4 月-2020 年4 月凌源市中心醫院婦科就診的78 例FUB 患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，各39例。對照組年齡24～51 歲，平均年齡（38.25±4.68）歲；已育25 例，未育14 例；病程2～12 個月，平均病程（6.25±1.56）月。觀察組年齡25～51 歲，平均年齡（38.37±4.54）歲；已育27 例，未育12 例；病程2～12個月，平均病程（6.41±1.62）月。兩組年齡、生育情況、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均知情且自愿參與，并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①經婦科超聲及刮宮病理檢查確診；②就診時處于出血狀態；③無藥物禁忌。排除標準：①由其他原因（生殖道感染、腫瘤）導致的出血患者；②合并嚴重心腦血管及肝腎功能障礙者；③近期服用過激素類藥物的患者；④合并其他器質性病變者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 應用醋酸甲羥孕酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33020715，規格：2 mg/片）治療，10 mg/次，2 次/d，出血控制后，調整維持量為2 mg/次，1 次/d，連續治療3 個月經周期。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上聯合米非司酮片（上海新華聯制藥有限公司，國藥準字H10950202，規格：25 mg/片）治療，25 mg/次，1 次/d，睡前口服，連續治療3 個月經周期。

1.4 觀察指標 比較兩組臨床療效、止血時間（控制出血時間：出血量明顯減少所用時間；完全止血時間：陰道不再出血所用時間）、性激素水平[雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、孕酮（P）]、子宮內膜厚度、VEGFA 及sFlt-1 水平、復發率。臨床療效：①痊愈：患者不規則出血癥狀消失，經期恢復正常，且停藥后3 個月無復發；②有效：患者不規則出血明顯減少，且周期規律，經期延長時間明顯縮短；③無效：不規則出血癥狀無改善。總有效率=（痊愈+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%)]

2.2 兩組止血時間比較 觀察組控制出血時間及完全止血時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組止血時間比較（，h）

表2 兩組止血時間比較（，h）

2.3 兩組性激素水平比較 兩組治療后E2、LH、P 均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組性激素水平比較（）

表3 兩組性激素水平比較（）

2.4 兩組子宮內膜厚度比較 兩組治療后子宮內膜厚度小于治療前，且觀察組小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組子宮內膜厚度比較（，cm）

表4 兩組子宮內膜厚度比較（，cm）

2.5 兩組VEGFA 及sFlt-1 指標比較 兩組治療后VEGFA 水平低于治療前，sFlt-1 水平高于治療前，且觀察組VEGFA 水平低于對照組，sFlt-1 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組VEGFA、sFlt-1 指標比較（，μg/L）

表5 兩組VEGFA、sFlt-1 指標比較（，μg/L）

2.6 兩組復發情況比較 治療后1 年，觀察組復發率為5.13%（2/39），低于對照組的23.08%（9/39），差異有統計學意義（χ2=5.186，P=0.023）。

3 討論

FUB 是婦科常見病，其發病機制尚不明確，多與女性子宮內膜微環境失衡等原因有關[5，6]，其中雌激素可與子宮內膜細胞受體相結合，進而促進子宮的血液循環。但在單一雌激素的長期作用下，若缺乏孕酮對抗，子宮內膜腺細胞將長期處于增殖階段，導致其無法向分泌期轉化，最終引起子宮內膜脫落及出血等情況的發生[6-8]。基于此，臨床多以醋酸甲羥孕酮等孕激素類藥物作為該病的常規治療手段，通過抑制促性腺激素的分泌，促進增生期內膜向分泌期的轉變，避免子宮內膜持續增厚而導致的破裂出血現象[9]。但多項研究表明[10-12]，單一醋酸甲羥孕酮的治療對FUB 患者子宮內膜增生的改善效果往往不夠理想，易導致病情的反復。而米非司酮作為一種強抗孕激素，可有效促進子宮內膜的萎縮，具有良好的止血及促絕經作用，同時還可通過孕激素受體的競爭性結合，下調其雌激素水平，進而改善內分泌環境，對子宮內膜增生具有良好的抑制效果[13]。因此，在醋酸甲羥孕酮的治療基礎上聯合應用米非司酮，可有效彌補單一用藥的不足，達到更為理想的治療效果。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示米非司酮聯合醋酸甲羥孕酮對FUB 的治療效果優于單一的醋酸甲羥孕酮治療，與費夢等[14]研究結果基本一致，表明聯合用藥可進一步提升FUB 的臨床療效。觀察組控制出血時間及完全止血時間均短于對照組（P＜0.05），提示聯合方案可有效縮短FUB 患者的止血總時間，這是由于米非司酮與子宮內膜孕激素受體具有較高的親和力，可通過受體的快速結合，促進子宮內膜向分泌期轉變，進而發揮止血作用，縮短止血時間[15]。治療后，兩組E2、LH、P 均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），表明米非司酮與醋酸甲羥孕酮的聯合應用可下調患者的雌激素水平，有利于內分泌紊亂狀態的改善。此外，米非司酮作為一種孕激素拮抗劑，可促進子宮內膜的萎縮，并通過抗雌激素的結合，抑制子宮內膜的增生[16，17]。本研究中觀察組治療后子宮內膜厚度小于對照組（P＜0.05），提示聯合用藥方案可減少FUB 患者的子宮內膜厚度。研究顯示[18-20]，FUB的發生與子宮內膜血管的過度形成有關，而VEGFA、sFlt-1 均是血管形成過程中的重要調控因子，其中VEGFA 可促進血管增生，并增強血管通透性，而sFlt-1 則可拮抗VEGFA，控制血管的生成，二者的異常表達是引起子宮內膜血管過度形成的重要因素。本研究中觀察組治療后VEGFA 水平低于對照組，sFlt-1 水平高于對照組（P＜0.05），表明聯合用藥方案可有效調節體內VEGFA 及sFlt-1 水平的表達，進而抑制子宮內膜血管的過度生成，達到止血目的。此外，治療后1 年，觀察組復發率低于對照組（P＜0.05），表明聯合方案可有效降低FUB 疾病的復發概率，其止血效果更為穩定。

綜上所述，米非司酮聯合醋酸甲羥孕酮治療FUB 療效肯定，可縮短患者的止血時間，減小其子宮內膜厚度，同時調節機體性激素水平及血管內皮生長因子的表達，降低復發風險，在FUB 疾病的治療中具有較高的可行性及有效性。