核苷（酸）類似物經治CHB 患者聯合聚乙二醇干擾α-2b 治療的臨床研究

黃慧琴，谷 斌，張春梅，侯小蘭，寧 峰，賀鵬志，李 璐，盧恒劍

（郴州市第二人民醫院肝病治療中心，湖南 郴州 423000）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球關注的公共衛生問題。我國是乙型肝炎病毒高發區，約有7800 萬慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）感染者[1]，臨床上多數核苷（酸）類似物（NAs）治療的慢性乙型肝炎患者難以達到《慢性乙型肝炎防治指南》中的停藥標準，療程較長，且存在一定的耐藥風險[2]。聚乙二醇干擾素（Peg IFN α-2b）屬于廣譜抗病毒藥物，能提高患者免疫力，有效抑制HBV 的復制[3]。近年有研究顯示[4，5]，核苷（酸）類藥物聯合聚乙二醇干擾素治療可提高CHB 患者抗病毒治療持久應答率，最終達到臨床治愈。本研究探討了我院核苷（酸）類似物經治的CHB 患者聯合聚乙二醇干擾素治療的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年5 月-2020 年5 月郴州市第二人民醫院肝病治療中心收治的63 例CHB 患者為研究對象。CHB 診斷標準以2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]依據。納入標準：①經核苷（酸）類藥物治療＞1 年；②HBsAg＜1500 IU/ml且HBV DNA＜1000 IU/ml。排除標準：①合并其他肝炎、HIV 感染、肝硬化、肝癌等患者；②心、腎等重要臟器功能不全者；③既往使用替比夫定的患者；④有干擾素使用禁忌患者。所有病例按照隨機對照原則分為聯合治療組（n=33）和對照組（n=30）。聯合治療組男28 例，女5 例，年齡18～60 歲，平均年齡（38.44±10.63）歲；對照組男26 例，女4例，年齡18～60 歲，平均年齡（37.26±10.25）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 繼續原NAs 方案：22 例口服恩替卡韋（福建廣生堂藥業股份有限公司，國藥準字H20110172，規格：0.5 mg）治療，0.5 mg/次，1 次/d；8 例口服替諾福韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20153090，規格：300 mg）治療，300 mg/次，1 次/d，平行監測48+48 周。

1.2.2 聯合治療組 在對照組治療的基礎上聯合Peg IFNα-2b（廈門特寶生物工程制藥有限公司，國藥準字S20160001，規格：180 μg/支）治療48 周，皮下注射給藥，1 次/周，停藥后監測48 周。

1.3 觀察指標 于治療前及治療12、24、48、96 周記錄HBV-DNA定量、HBsAg定量、HBsAb定量和HBeAg 定量等指標。采用COBAS AmpliPrep COBAS TaqMan 全自動熒光定量分子診斷系統檢測，HBV-DNA 檢測下限為20 IU/ml。HBsAg 定量為電化學發光法，HBsAg＜0.05 IU/ml 為陰性。HBeAg定量采用化學發光法，HBeAg＜1.0 COI 為陰性。比較兩組治療前后HBsAg 清除率、HBsAg 血清學轉換率和HBsAg 下降程度。

1.4 統計學方法 應用SPSS 25.0 進行統計學分析。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以（%）表示，采用χ2檢驗；兩獨立樣本的非參數檢驗采用Mann-WhitneyU檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療完成情況 聯合治療組中，1 例患者24 周時出現甲狀腺功能亢進，停干擾素，續用核苷（酸）類似物治療，退出研究；21 例患者完成48 周療程后停干擾素續原核苷（酸）藥物治療；11 例出現HBsAg 清除停用干擾素及核苷（酸）藥物，其中1 例患者療程48 周時HBsAg＜1 IU/ml，將干擾素療程延長至72 周。對照組患者無停藥，隨訪至96 周。

2.2 兩組患者HBsAg 清除率和轉換率比較 聯合治療組在24、48、96 周時HBsAg 清除率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；聯合治療組在48、96 周時HBsAg 轉換率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者HBsAg 陰轉率和轉換率比較[n（%）]

2.3 兩組患者HBsAg 下降程度比較 兩組患者的HBsAg 均有不同程度的下降。聯合治療組HBsAg 下降幅度更高，下降時間更快，HBsAg 低水平者更多。兩組在12 周HBsAg＜10 IU/ml、＜100 IU/ml，及24、48、96 周HBsAg＜1 IU/ml、＜10 IU/ml、＜100 IU/ml 的患者比例，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者HBsAg 下降程度比較[n（%）]

3 討論

CHB 是一種由HBV 持續感染所導致的慢性肝臟炎癥疾病，主要表現為易疲勞、納差、乏力等，如病情得不到及時有效的治療會進一步發展為肝硬化甚至肝癌[6，7]，是威脅人類健康的常見疾病之一。HBV 的自然清除率非常低，大部分患者表現為終生感染[8，9]，時常給患者及其家庭帶來身體、精神方面的不良影響。近年隨著NAs 抗病毒治療適應癥的逐漸放寬，越來越多的CHB 患者獲得了抗病毒治療的機會。NAs 有著起效快、抗病毒作用強的優點，多數能獲得病毒學控制[10，11]，但難以實現HBsAg 免疫清除以及持久免疫控制，需長期用藥[12]。隨著治療的延長，患者對于停藥的呼聲不斷增高，尤其是獲得部分應答者，是停藥機會最大、期望最高的人群。Peg IFN 可通過免疫調節降低肝病惡性事件[13]，實現持久的病毒學應答[14]，兩者聯合使用既保持了NAs 的優點，又有著Peg IFN 免疫調節作用，能發揮更好的療效[15]，提高HBsAg 清除率和血清學轉換率[16]。因此，Peg IFN 與NAs 聯合治療是乙型肝炎抗病毒治療的有益嘗試，可能是安全停藥的理想方案[17]。

本研究選取既往接受核苷（酸）治療，且HBV-DNA 載量低于1000 IU/ml、HBsAg 水平低于1500 IU/ml 的63 例CHB 患者為研究對象，聯合治療組顯示其在表面抗原下降的優勢，隨著治療時間的延長，患者HBsAg 水平逐漸下降，在治療24、48及96 周觀察到聯合治療組HBsAg 下降水平均優于對照組，且聯合治療組HBsAg 陰轉率、HBsAg 血清學轉換率均明顯高于對照組。本研究中實現HBsAg陰轉的11 例患者其基線HBsAg 均＜1000 IU/ml，提示基線HBsAg 低水平是實現HBsAg 清除的影響因素，基線HBsAg 水平越低，HBsAg 清除率越高，與相關研究[18]得出的結論一致。第1 例臨床治愈的患者在12 周即出現了HBsAg 清除，提示這類經核苷（酸）類似物治療、低HBsAg 水平的患者是最有望從干擾素獲益的人群，與李力鴻等[19]、王雪云等[20]得出的結論一致。

本研究尚有不足之處：對于實現HBsAg 清除率或者HBsAg 轉換的患者是否能較早控制肝臟炎癥及纖維化，控制病情進展，減少肝硬化、肝癌的發生等方面仍需要后期長期隨訪觀察。

總之，NAs 經治的慢性乙型肝炎患者加用Peg IFN α-2b 治療，有助于乙肝表面抗原清除。選擇合適的患者進行聯合抗病毒治療，同時根據應答指導治療，優勢患者適當延長療程，有助進一步降低HBsAg 水平，提高HBsAg 清除率及HBsAg 血清學轉換率，提高臨床治愈率，從而為今后CHB 患者進行個體化治療、實現臨床治愈提供依據。