臨床藥師參與治療MRSA感染性心內膜炎合并腎功能亢進3例經驗分享▲

覃 禹 毛曉麗 莫李立

(柳州市人民醫院藥學部，廣西柳州市 545005)

腎功能亢進(augmented renal clearance，ARC)在重癥患者中普遍存在[1]，ARC對經腎排泄藥物的代謝常存在影響。臨床工作中，藥師更多關注腎功能不全患者的用藥,往往忽略了ARC患者的用藥。本文介紹了臨床藥師基于萬古霉素血藥濃度監測，協助臨床醫師治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)感染性心內膜炎合并ARC患者3例的臨床經驗，探討如何優化MRSA感染性心內膜炎合并ARC患者的抗感染方案。

1 病例資料

1.1 病例1 患者男性，29歲，65 kg。因“乏力、周身酸痛3 d”于2021年5月5日入院。入院前3 d，患者睡醒后自覺乏力、全身酸痛，咳嗽以干咳為主，于外院行心臟彩超檢查，結果提示三尖瓣贅生物形成，經治療未見明顯好轉，遂轉至我院繼續治療。既往有長期吸毒史。查體：兩肺部呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，各瓣膜聽診區未聞及雜音。輔助檢查：白細胞計數48.13×109/L，中性粒細胞百分比94.6%，降鈣素原25.32 ng/mL，C反應蛋白96.79 mg/L，肌酐43.3 μmol/L，心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小約37 mm×17 mm，胸部CT提示兩肺多發肺膿腫(見圖1)。

入院診斷為感染性心內膜炎、社區獲得性肺炎、血流播散性肺膿腫。診療經過：初始經驗性給予青霉素(560萬U/次， 8 h/次)治療，治療48 h仍有反復高熱，最高體溫39 ℃。入院第3天，患者的雙側血培養檢出MRSA，藥敏試驗提示萬古霉素、阿米卡星、利福平敏感，遂用藥方案更改為萬古霉素1 g/次，12 h/次，靜脈滴注；阿米卡星0.6 g/次，1次/d,靜脈滴注；利福平0.3 g/次，3次/d，口服。患者仍有反復高熱，最高體溫39.5 ℃，萬古霉素血藥濃度為8 mg/L。入院第8天，臨床藥師會診，計算患者肌酐清除率為163 mL/(min·1.73 m2)，考慮患者存在ARC，建議停用阿米卡星和利福平，調整萬古霉素為1g/次，8 h/次。調整抗感染方案后，患者體溫逐漸恢復正常，復查萬古霉素血藥濃度為16 mg/L，血培養轉陰，感染指標水平明顯下降。入院第14天，患者的胸部CT提示兩肺病灶明顯吸收，心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小為25 mm×6 mm，萬古霉素血藥濃度為17 mg/L。入院第28天復查胸部CT提示兩肺多發肺膿腫幾乎完全吸收(見圖2)。

圖1 入院第1天胸部CT 圖2 入院第28天胸部CT

1.2 病例2 患者男性，35歲，60 kg。因“發熱、乏力、納差7 d”于2020年2月15日入院。患者于入院前1周前出現發熱，最高體溫為38.8 ℃，伴有乏力、納差，自行口服感冒藥，效果不佳，遂來我院就診。既往有靜脈吸毒史3年。查體：三尖瓣聽診區可聞及3級收縮期雜音，四肢可見小針孔。輔助檢查：白細胞計數18×109/L，中性粒細胞百分比90%，C反應蛋白200 mg/L，肌酐 48 μmol/L，胸部CT未見異常，心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小約24 mm×15 mm。

入院診斷為感染性發熱，并考慮存在感染性心內膜炎的可能。診療經過：初始經驗性給予頭孢唑林(2 g/次，8 h/次)靜脈治療，治療48 h仍有反復高熱，最高體溫為40 ℃。3次血培養結果均為MRSA，對萬古霉素、左氧氟沙星敏感。根據藥敏試驗結果，將用藥更換為萬古霉素1 g/次，12 h/次，靜脈滴注。入院第7天，患者體溫高峰未見明顯下降，加用左氧氟沙星(0.6 g/次，1次/d)靜脈滴注。入院第9天，患者仍有發熱，最高體溫為39.5 ℃，萬古霉素血藥濃度為4 mg/L。臨床藥師會診，計算患者肌酐清除率為144 mL/(min·1.73 m2)，考慮患者存在ARC，建議停用左氧氟沙星，調整萬古霉素負荷劑量為2 g/d，維持劑量為1 g/d，8 h/次，靜脈滴注。調整抗感染方案后，患者體溫高峰逐漸下降至正常，入院第12天，復查萬古霉素血藥濃度14 mg/L，C反應蛋白90 mg/L。入院第16天，患者體溫正常72 h，復查心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小約20 mm×10 mm，轉外科進一步治療。

1.3 病例3 患兒男性，11歲，35 kg。因“發熱9 d”于2018年10月18日入院。患兒于入院前9 d出現發熱，最高體溫為39 ℃，自行口服阿莫西林無好轉，遂于當地醫院住院治療，追問病史發現患者曾于發病前2 d擠壓臉部痤瘡，心臟彩超提示三尖瓣贅生物形成，大小約8 mm×7 mm，雙側血培養檢出MRSA，為求進一步治療來我院就診。輔助檢查：白細胞計數12.0×109/L，中性粒細胞百分比80%，C反應蛋白50 mg/L，肌酐35 μmol/L，心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小約8 mm×7 mm，胸部CT未見異常。

入院診斷為感染性心內膜炎、金黃色葡萄球菌性血流感染。診療經過：給予萬古霉素[0.5 g/次(15 mg/kg)，6 h/次]，靜脈滴注；抗感染96 h后，體溫控制欠佳，最高體溫38.8 ℃，加用阿米卡星(0.2 g/次，12 h/次，靜脈滴注)抗感染。入院第9天，患兒仍有發熱，最高體溫為38.5 ℃，C反應蛋白60 mg/L，萬古霉素血藥濃度為4 mg/L，復查心臟彩超提示三尖瓣贅生物大小約6mm×5mm。臨床藥師會診，計算患兒肌酐清除率163 mL/(min·1.73 m2)，考慮存在ARC，認為萬古霉素劑量已達指南推薦的最大劑量，但谷濃度仍偏低，建議停用萬古霉素和阿米卡星，更換為雙通道排泄的利奈唑胺[0.35 g/次(10 mg/kg)，8 h/次，靜脈滴注]。更換用藥方案后，入院第13天患兒體溫恢復正常，繼續采用利奈唑胺抗感染治療21 d，治療期間監測血小板未發現異常，復查心臟彩超贅生物消失，患兒好轉出院。

2 討 論

2.1 MRSA感染性心內膜炎概述 右心內膜炎在所有感染性心內膜炎中的占比為5%～10%，靜脈吸毒是右心內膜炎最常見的危險因素，86%右心內膜炎患者有靜脈吸毒史[2]。MRSA是靜脈吸毒者感染性心內膜炎最常見的病原體，比例高達60%～90%[2-5]，國外有研究報告，社區獲得性 MRSA 感染性心內膜炎多見于靜脈藥癮者[6]。靜脈吸毒導致的MRSA感染性心內膜炎比例逐年增加。臨床上用來治療MRSA感染性心內膜炎的抗菌藥物首選萬古霉素，備選達托霉素[7]。利奈唑胺雖然是抑菌劑，但其用藥后血藥濃度低，一般不推薦應用于感染性心內膜炎的治療。然而，一項回顧性研究顯示，利奈唑胺治療感染性心內膜炎的成功率達63.6%[8]。在應用萬古霉素治療MRSA引起的菌血癥和心內膜炎時，不推薦聯合使用慶大霉素和/或利福平，這是因為其無明顯益處且不良反應明顯[9-10]。治療MRSA菌血癥時也不推薦使用萬古霉素聯合氟喹諾酮類，因與單用萬古霉素相比，萬古霉素聯合喹諾酮類對減少并發癥、縮短退熱時間、降低C反應蛋白、縮短抗感染療程均無特殊益處[11]。

2.2 ARC對機體抗菌藥物代謝的影響 ARC一般指肌酐清除率>130 mL/(min·1.73 m2)。8～24 h尿肌酐排出量可準確預測ARC，血清肌酐可作為識別ARC的替代指標[12]。ARC的高危因素包括年齡<50歲、男性、近期有創傷病史、較低的危重病嚴重程度評分[13-16]。ARC可影響抗菌藥物的代謝動力學,特別是經腎排泄、時間依賴性且半衰期較短的抗菌藥物，可引起治療藥物濃度不足。長期低濃度抗菌藥物暴露可誘發耐藥菌的產生，導致治療失敗[17-18]。萬古霉素是一種親水性抗菌藥物，與血清蛋白中度結合，主要分布于細胞外液，多經腎臟排泄。ARC可導致萬古霉素體內清除過快，ARC患者的萬古霉素血藥濃度普遍低于非ARC患者，萬古霉素的臨床亞治療濃度可導致感染治療失敗率增加和細菌清除率下降[19]。

2.3 ARC患者的萬古霉素用藥策略 用于評估萬古霉素治療MRSA性菌血癥效果的藥代動力學和藥效動力學(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)參數為24 h用藥時曲線下面積(area under the curve,AUC)與最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)的比值(AUC0-24 h/MIC)，用藥前兩天內未達到AUC0-24 h/MIC閾值的患者治療失敗的風險增加兩倍，因此識別ARC后制訂萬古霉素的用藥方案至關重要[20]。

策略1—監測萬古霉素血藥濃度：推薦常規對ARC患者進行萬古霉素藥物濃度監測，PK/PD的AUC0-24h/MIC目標值為400～650 mg/(h·L)，不能監測AUC0-24h/MIC的則以谷濃度代替，要求普通感染時谷濃度維持在10～15 mg/L，嚴重感染時谷濃度維持在10～20 mg/L，兒童的萬古霉素谷濃度維持在5～15 mg/L[21]。

策略2—負荷劑量：對于嚴重感染的成人患者，負荷劑量推薦25～30 mg/kg，對于嚴重感染的兒童患者，負荷劑量推薦30 mg/kg。系統評價結果表明，相較于無負荷劑量，負荷劑量(成人患者：25～30 mg/kg；兒童患者：30 mg/kg)可以顯著增高血藥濃度達標率且不增加腎毒性[22]。

策略3—持續輸注：間歇給藥無法達到目標值時可采取持續輸注，負荷劑量為15～20 mg/(kg·次)、30～40 mg/(kg·d)，最大劑量為60 mg/(kg·d)。危重病人維持谷濃度20～35 mg/L持續輸注與間歇給藥腎毒性相似或更低。何娟等[23]將萬古霉素治療初始濃度不達標的重癥胰腺炎患者分為增加給藥劑量組和持續輸注組，結果顯示萬古霉素 24 h 持續輸注可提高穩態谷濃度，且能顯著降低萬古霉素日平均劑量。

策略4—替代抗菌藥物：更換為經肝或者肝腎通道排泄的抗菌藥物。利奈唑胺主要通過非腎臟代謝途徑被清除，本研究病例3中，將抗菌藥物更換為利奈唑胺后，患兒的病情好轉。但有研究報告，ARC可明顯提高利奈唑胺的清除率，導致標準劑量下藥物暴露不足的高風險，故為了維持2 mg/L以上的有效血藥濃度，應采用持續輸注(75 mg/h)利奈唑胺的方案[24]。

3 小 結

治療MRSA引起的菌血癥和心內膜炎時可首選萬古霉素，不推薦萬古霉素基礎上加入慶大霉素和/或利福平和/或左氧氟沙星。萬古霉素主要經腎排泄，針對ARC患者，萬古霉素用藥策略包括血藥濃度監測、負荷劑量給藥、持續輸注，或更換非腎臟排泄的抗菌藥物。臨床藥師應積極參與制訂臨床抗感染治療方案，并在使用萬古霉素時，宜盡早識別ARC患者，除應根據患者的實際情況調整初始給藥方案，同時應進行藥學監護。