富含n-3脂肪酸的脂肪乳劑對早產兒脂肪酸譜和視網膜發育的影響

丁 浩 李曉樂 單 晶 蘇 娛 楊榮強

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是一種因視網膜血管異常增生而導致嬰幼兒視力嚴重喪失的疾病，絕大多數發生于低體質量早產兒[1-2]，ROP是早產兒視力損害和失明的主要原因，最新統計[3-4]顯示，全球約有126萬兒童失明，ROP是其中可預防兒童盲的首要疾病。二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)是一種n-3脂肪酸，由α-亞麻酸(alpha linolenic acid, ALA)[5]和花生四烯酸(arachidonic acid, AA)[6]合成，是視網膜細胞膜的重要組成部分，也是神經發育所必需的[7-8]。與足月兒相比，早產兒由于缺乏脂質儲存，血清DHA水平較低，每日DHA攝入量所需較高。此外，早產嬰兒合成DAH的能力亦較弱[9]。研究[10-11]發現，二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)主要存在于人血中，可抑制AA衍生的類花生酸，這也與視網膜神經血管損傷有關。 理論上富含n-3的脂肪乳劑對ROP有預防作用，但是此方面的臨床研究數量較少。本研究通過對需腸外營養的早產兒添加富含n-3脂肪乳制劑，并設置對照研究，進一步探討富含n-3脂肪乳制劑對早產兒視網膜發育的影響，以期改善早產兒的預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2017年9月至2020年8月在安徽省兒童醫院新生兒重癥監護室收治的89例早產兒為研究對象。其中，男性53 例，女性36 例，平均胎齡(31.7±2.1)周，平均出生體質量(1 595±254)g。納入標準：腸外營養使用超過14天，出生體質量<2 000 g和胎齡<34周。 排除標準：先天性嚴重畸形者；先天性代謝紊亂者；存在先天性感染的體征或癥狀。本研究通過安徽省兒童醫院的機構審查委員會/倫理委員會批準。采用隨機數字表法將研究對象分為魚油組(采用富含n-3脂肪酸的脂肪乳劑進行腸外營養，43例)、非魚油組(采用中長鏈脂肪乳劑進行腸外營養，46例)。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 方法 魚油組采用富含n-3脂肪酸的脂肪乳劑(多種油脂肪乳注射液，費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司生產，國藥準字J20130038，100 毫升/瓶，成分：大豆油6 g/dL，中鏈甘油三酸酯6 g/dL，橄欖油5 g/dL，魚油3 g/dL)進行腸外營養，非魚油組采用中長鏈脂肪乳劑(重慶藥友制藥有限責任公司生產，國藥準字H20113382,100 毫升/瓶，成分：大豆油5 g/dL，中等鏈甘油三酸酯5 g/dL，卵磷脂1.2 g/dL，甘油2.5 g/dL)進行腸外營養。兩組均干預14 天以上。

1.3 觀察指標 收集兩組患兒住院第1天和使用脂肪乳劑14天后的血液標本，使用Agilent 6890 NGC系統氣相色譜法測定其紅細胞中的脂肪酸水平(DHA、EPA和AA在總脂肪酸中的占比情況)。

ROP數據由3位眼科醫師根據國際ROP分類[12]進行測量。檢測儀器：雙目間接檢眼鏡；檢測方法：復方托品酰胺(美多麗)眼藥水散瞳。入院后第4周開始檢查，隨訪至視網膜血管化或病情穩定為止。ROP病變嚴重程度分為5期：1期，在視網膜顳側周邊有血管區與無血管區之間出現分界線；2期,眼底分界線隆起呈脊樣改變；3期,眼底分界線的脊上發生視網膜血管擴張增殖，伴隨纖維組織增殖；4期,牽引性視網膜脫離；5期,視網膜發生全脫離。其中1～2期為輕度ROP，3～5期為嚴重ROP。記錄患兒出生后第4、6周的ROP發生情況。

2 結果

2.1 兩組患兒脂肪酸譜水平比較 患兒入院第1天，兩組DHA、EPA和AA水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組DHA、AA干預前后差值比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒脂肪酸譜水平比較

2.2 兩組患兒 ROP發生情況比較 兩組患兒入院第4、6周后的總ROP發生率和輕度ROP的發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組干預第4、6周的重度ROP發生情況比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3～5。

表3 兩組患兒ROP發生情況比較[例(%)]

表4 兩組患兒不同時間點輕度ROP發生情況比較[例(%)]

表5 兩組患兒不同時間點重度ROP發生情況比較[例(%)]

3 討論

ROP是導致兒童(尤其是早產兒)失明的最常見原因之一。它是一種自限性疾病，也是造成視網膜脫離和預后不良的毀滅性疾病。研究[13]發現，早產兒視網膜發育與DHA水平密切相關，但關于早期補充DHA制劑以預防和降低早產兒ROP的發生機制尚不清楚，仍需進一步探討。

有研究[14-16]顯示，富含n-3的魚油脂肪乳劑對早產兒嚴重ROP有明顯預防效果。Tu等[17]的回顧性研究也表明，魚油組的早產兒ROP發生率顯著降低，且魚油組早產兒血清中DHA含量明顯升高，提示魚油組早產兒DHA水平與ROP的發生可能相關。然而，Najm等[18]對78名胎齡<28周的早產兒進行隨機對照試驗，結果顯示給予富含n-3的脂肪乳劑治療組在任何階段中的ROP發生率與對照組比較，差異均不顯著(P>0.05)。Qian等[19]進行了一項回顧性研究，該研究針對149例出生體質量小于1 500 g的早產兒給予不同脂肪乳制劑，結果也未顯示出魚油對早產兒ROP的保護作用。這可能與不同研究中魚油使用持續的時間不同有關。本研究結果顯示，不同魚油制劑組的DHA、AA干預前后差值比較，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患兒干預第4、6周的重度ROP發生情況比較，差異顯著(P<0.05)。提示給予富含n-3的魚油制劑對減少早產兒嚴重ROP的發生具有積極作用。

早產兒血清中的DHA水平對嚴重ROP的發生具有積極的預防作用[20-21]。一項隨機對照試驗[22]發現，早期補充DHA的早產兒，發生嚴重ROP的風險較低。孕期中的DHA是由母體通過胎盤向胎兒提供，出生后，新生兒的DHA供給主要來自母乳，由于早產的自身特殊性，相較于足月兒，早產兒開奶時間較晚，母親母乳營養供給不足以及DHA含量相對不足等問題，需要在早期使用腸外營養方式滿足早產兒對生長發育的需要。故在對早產兒早期的腸外營養中使用富含n-3的魚油脂肪乳劑，可滿足早產兒對DHA的需求，并助益其生長發育。

本研究結果還顯示，補充脂肪乳制劑后，魚油組早產兒血清中AA的比率較非魚油組顯著降低。其可能機制：一方面由于AA的衍生物與血管損傷機制有關，這也解釋了血清中低AA水平與ROP的預防作用有關；另一方面，AA是人體合成DHA的一個重要成分，血清中低AA和高DHA水平，說明了DHA的合成較多，DHA對早產兒視網膜有保護作用。Chatarina等[21]研究顯示，血清中AA濃度與早產兒ROP發生率呈負相關。Njam等[18]研究也發現血清中AA的含量和DHA含量之間存在負性相關。Zhao等[23]在一項薈萃分析中描述了魚油脂肪乳的使用可降低AA含量。Martin等[24]研究發現，當DHA濃度增加時，低AA濃度與較低的ROP發生率有關。

綜上所述，早產兒早期使用富含n-3脂肪酸的脂肪乳劑后，血清中高DHA比率和低AA比率對早產兒嚴重ROP的發生有一定預防作用。本研究樣本量偏少，且未對納入的患者進行長期隨訪，今后還需開展多中心、隨機對照和長期隨訪研究對結果進行進一步驗證。