輕鏈近端腎小管病1例

張文靜 高雪玲 蘭 平 余曉洋 張亞莉 郝大鵬

1 病例資料

患者男性，50歲，因“雙下肢乏力16個月”于2020年4月15日入住本院。患者16個月前出現雙下肢乏力，未予重視。14個月前突發雙下肢麻木、肢體活動障礙，就診于當地縣醫院，診斷為“低鉀血癥”，給予補鉀治療后好轉。10個月前再次出現上述癥狀，于當地行中草藥治療1月余仍感乏力，隨后轉至上級醫院，查尿葡萄糖2+、尿蛋白+、尿pH 7.0、血紅蛋白99 g/L、清蛋白 37.1 g/L、尿素 8.18 mmol/L、血肌酐 238.2 μmol/L、鉀3.4 mmol/L、二氧化碳結合率18 mmol/L；泌尿系超聲示：雙腎實質區回聲略增強。肌電圖未見異常。為進一步診治門診擬“低鉀原因待查 腎功能不全”收住我科。既往史：20多年前曾食用棉籽油，曾因頭痛間斷自服維C銀翹片聯合感冒通共6年。否認慢性病史以及過敏史。個人史和家族史無特殊。入院查體：體溫36.8℃、心率89次/分、呼吸20次/分、血壓138/100 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，輕度貧血貌，自主體位，查體合作。瞼結膜略蒼白，口唇色淡，頸部、心肺腹查體均未見異常，雙下肢無水腫，四肢肌力、肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

入院后檢查，血常規：血紅蛋白 108g/L；尿常規：尿蛋白+、尿葡萄糖4+、尿pH 8.0、尿比重1.012；同步血氣分析：pH 7.31、氧分壓 93 mmHg、二氧化碳分壓 31 mmHg、碳酸氫鹽15.6 mmol/L、堿剩余 -10.7 mmol/L；血生化：清蛋白 39.1 g/L、球蛋白26.8 g/L、尿素 6.39 mmol/L、血肌酐 260 μmol/L、鉀 3.02 mmol/L、二氧化碳結合率15.2 mmol/L、尿β2微球蛋白>2 500 μg/L、血β2微球蛋白 5 273.1 μg/L；血清蛋白電泳：M蛋白 8.1%；血清免疫固定電泳：IgG陽性、KAP陽性； 免疫八項+游離輕鏈：KAP輕鏈3.63 g/L、游離KAP輕鏈 1 260 mg/L、游離KAP/LAM比值 33.51；尿蛋白電泳：清蛋白31.6%、游離輕鏈27.9%；24小時尿鉀66.97 mmol/24 h(同步血鉀3.14 mmol/L)、24小時尿磷18.56 mmol/24 h(同步血磷0.31 mmol/L)、24小時尿鈣2.77 mmol/24 h(同步血鈣2.01 mmol/L)、24小時尿葡萄糖62.43 mmol/24 h、24小時尿氨基酸30.76 mmol/24 h、24小時尿蛋白定量1.88～2.26 g。凝血六項、男性腫瘤標志物、傳染性指標、ANCA、自身抗體譜、甲狀腺功能七項、甲狀旁腺激素、皮質醇節律、立臥位腎素-血管緊張素-醛固酮、OGTT、胸片均未見異常。

泌尿系超聲：左腎103×62×44 mm、右腎107×47×47 mm，實質光點增多增粗。骨髓穿刺示：增生性骨髓象，漿細胞占5%。骨髓活檢示：漿細胞約占有核細胞的6.6%，不表達CD19、CD5、CD10、CD56、CD22，限制性表達cKappa鏈。

入院后行腎穿刺活檢示：腎小球總數12個，其中2個缺血性硬化，5個球囊周圍纖維化，余腎小球系膜區彌漫性輕度增寬，系膜細胞增生伴基質增加；毛細血管袢開放尚可，內皮細胞無明顯增生，足細胞減少。見圖1。過碘酸六銀胺(PASM)+Masson染色：腎小球基底膜無明顯增厚，未見明確嗜復紅蛋白沉積。腎小管上皮細胞顆粒變性，散在及小灶狀近端小管上皮細胞內可見多量PAS淡染的小圓形或菱形顆粒(不嗜銀、嗜復紅染色陽性)，上皮細胞核被擠壓變形，散在小管萎縮，管腔內少量蛋白管型。腎間質多灶狀水腫，小灶狀纖維化伴單個核炎細胞浸潤，灶狀間質可見上述PAS淡染、不嗜銀、嗜復紅染色陽性的小圓形或菱形顆粒。腎小動脈管壁增生性增厚，節段玻璃樣變性。見圖2～4。腎臟組織免疫熒光：κ(-)、λ(-)；石蠟熒光：λ(-)、κ(+)，腎小管上皮細胞內顆粒狀陽性，見圖5。特殊染色：剛果紅(-)、氧化剛果紅(-)。病理診斷：慢性腎小管變性，進一步排查輕鏈近端腎小管病。電子顯微鏡示：腎小管上皮細胞內可見大量菱形結晶，部分管腔閉塞，間質水腫，灶狀炎細胞浸潤，見圖6～7。結合實驗室檢查以及腎穿刺光鏡、電子顯微鏡以及熒光檢查結果，診斷為輕鏈近端腎小管病。

注： 毛細血管袢開放可，系膜細胞增生伴基質增加。圖1 腎活檢腎小球病理(PAS×400)

注：近端小管上皮細胞內充滿嗜伊紅染色陽性的圓形或不規則形顆粒，細胞核受擠壓變形，部分上皮細胞崩解脫落，管腔部分閉塞。圖2 腎小管(HE×400)

注：近端小管上皮細胞部分胞質肥大，細胞內充滿嗜復紅染色陽性顆粒；腎間質亦見灶狀嗜復紅染色陽性顆粒。圖3 腎小管、間質(Masson×400)

注：近端小管上皮細胞肥大，細胞內見彌漫不嗜銀顆粒；腎間質亦見灶狀不嗜銀顆粒。圖4 腎小管(PASM×400)

注：κ輕鏈在近端小管上皮細胞內顆粒樣沉積。 圖5 腎小管(κ石蠟熒光×400)

注：圖中方框圈示小管上皮細胞內可見大量菱形結晶。圖6 腎小管上皮細胞(電鏡)

注：局部放大，箭頭所示：小管上皮細胞內大量菱形結晶體。圖7 腎小管上皮細胞

給予沙利度胺為主的治療方案：沙利度胺+地塞米松+環磷酰胺治療。經半年治療效果欠佳，查游離κ輕鏈波動于1 440～1 980 mg/L，M蛋白波動于5.9%～6.5%，血肌酐逐漸由290 μmol/L升高至377 μmol/L。后更換為以硼替佐米為主的治療方案：硼替佐米+地塞米松。截至目前復查游離κ輕鏈1 600 mg/L，M蛋白4.4%，血肌酐384 μmol/L，該患者仍在治療隨訪中。

2 討論

輕鏈近端腎小管病(light chain proximal tubulopathy, LCPT), 1975年由Maldonado等[1]首次描述并定義，是由于單克隆輕鏈在近端腎小管中聚集并形成結晶或非結晶的包涵體，導致近端腎小管重吸收功能障礙為特點的一種疾病，典型臨床表現為Fanconi綜合征，患者可出現腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿以及近端腎小管酸中毒。但在實際中，患者首發癥狀表現多樣，可表現為少至中等量蛋白尿，亦可伴有急性或慢性腎功能受損，也有以全身乏力、惡心等低鉀血癥為突出表現者[2]。本例患者以乏力等低鉀血癥表現為首發癥狀，進一步檢查后確診為LCPT。

文獻[3]報道，LCPT患者以男性居多，中位年齡60 歲(39～87歲)。迄今為止，國內外相繼報道了100多例，并且大部分LCPT病例都為κ輕鏈陽性[2,4]。本例患者石蠟熒光提示κ染色陽性，與文獻報道一致。目前對于LCPT發病機制尚不清楚，可能與單克隆輕鏈分子結構異常以及理化性質改變有關。在蛋白異常的情況下，經腎小球濾過的輕鏈超過近端小管的重吸收能力，近端腎小管上皮細胞內吞大量單克隆游離輕鏈，導致細胞內氧化應激、釋放炎癥介質、介導細胞凋亡，最終導致近端腎小管功能損傷[2-3,5]。

對于LCPT確診有賴于腎穿刺活檢。光鏡下[6]近端腎小管上皮細胞腫脹、肥大，胞漿內可見強嗜伊紅顆粒，PAS 染色為淡染或陰性。免疫熒光[7]可見腎小管上皮胞質內單種輕鏈陽性的顆粒分布。常規的直接熒光法檢測輕鏈多為陰性，是由于結晶形成時抗原決定簇不易被抗體識別所致，而石蠟切片經蛋白酶處理后其抗原表位暴露因此提高了檢測的敏感性。電鏡下[6]可見近端腎小管上皮胞質內多種形態的結晶形成，如菱形、矩形、針狀、棒狀等，以κ 輕鏈形成結晶為主。本例患者近端腎小管上皮細胞內可見菱形結晶形成，石蠟熒光檢測可見κ陽性，與文獻報道一致。

LCPT可繼發于漿細胞病，但僅有極少數患者在腎活檢前確診漿細胞病，多數患者是在確診LCPT后進一步行骨髓穿刺等檢查后才確診。本例患者入院后骨髓穿刺+骨髓活檢結果提示多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)診斷證據不足，因此結合臨床考慮符合單克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathies disease with renal significance，MGRS)，這與文獻[3]報道的情況一樣。

2013年國際腎臟病與單克隆免疫球蛋白病研究學組[8]提出了LCPT初步的治療原則，以抑制單克隆輕鏈產生為目的，對于不伴有MM的LCPT患者，也建議采用MM的治療方案，可選用硼替佐米、沙利度胺等藥物治療；對于化療無反應者，可考慮大劑量苯丙氨酸氮介配合自體干細胞移植。對于LCPT患者的預后，國外研究[3]發現,LCPT患者平均腎臟存活時間為(135.0±5.5)個月，少數患者腎功能穩定或進入終末期腎病，多數患者處于慢性腎臟病。本例患者目前使用以硼替佐米為主的治療方案，現仍在治療隨訪中。

LCPT是一種罕見的單克隆免疫球蛋白病，典型臨床表現為Fanconi綜合征，確診需依靠腎臟病理。但該病首發癥狀表現多樣，這也提醒臨床醫師需加強對該病的認識以免出現漏診、誤診情況。正規治療，提高疾病的緩解率，改善患者預后。