不同胃殘余量閾值對重癥患者腸內(nèi)營養(yǎng)效果的Meta分析和試驗序貫分析

米元元 田飛 黃海燕 劉靜蘭 桂升敏

(1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院重癥醫(yī)學科，湖北 武漢 430022；2.鄭州大學公共衛(wèi)生學院，河南 鄭州 450001；3.宜昌市中心人民醫(yī)院急危重癥醫(yī)學科，湖北 宜昌 443003；4.宜昌市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，湖北 宜昌 443000)

腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)是危重癥患者重要的喂養(yǎng)方式，能幫助患者補充營養(yǎng)物質(zhì)，維持和改善胃腸黏膜細胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，提高機體免疫功能[1- 2]。重癥患者因其常伴有胃腸蠕動減慢和胃排空延遲，在臨床工作中EN并發(fā)癥有較高的發(fā)生風險，其中最重要的因素是胃殘余量(gastric residual volume,GRV)的管理[3]。有研究[4]認為，GRV增加體現(xiàn)出EN的耐受性差，EN的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率隨之升高。因此，臨床上GRV監(jiān)測被常規(guī)用于評估EN治療患者的進食耐受性和并發(fā)癥的發(fā)生風險，根據(jù)患者GRV調(diào)節(jié)EN的輸入速度或是否中止EN[5]。然而，近年來對GRV監(jiān)測運用于臨床的科學性和有效性的質(zhì)疑也不斷，學者王濯等[6]認為，是否對EN患者進行GRV監(jiān)測，并不影響其并發(fā)癥發(fā)生風險。美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)協(xié)會(ASPEN)和重癥醫(yī)學會(SCCM)在營養(yǎng)治療指南中不建議常規(guī)監(jiān)測GRV[7]。此外，對于GRV閾值的設(shè)定，國外多項研究[8-10]認為，GRV閾值應(yīng)以500 mL標準可增加重癥患者腸內(nèi)營養(yǎng)的攝入量，降低營養(yǎng)喂養(yǎng)不足的風險。國內(nèi)胡延秋等[11]構(gòu)建的腸內(nèi)營養(yǎng)指南推薦：GRV閾值為200 mL，當GRV >200 mL時，應(yīng)立即進行床旁評估，結(jié)合腹部體格檢查，調(diào)整鼻飼量，選擇合適的喂養(yǎng)方法。對于GRV閾值國內(nèi)外設(shè)定的存在不同，尚無相關(guān)研究證實。鑒于此，本研究檢索國內(nèi)外EN的重癥患者GRV不同閾值的隨機對照試驗或類實驗研究進行Meta分析，并結(jié)合國內(nèi)的人種學和疾病特點，探索國內(nèi)腸內(nèi)營養(yǎng)GRV的閾值，以期為我國臨床醫(yī)務(wù)人員在評判胃殘余量時提供借鑒。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，計算機系統(tǒng)檢索Cochrane library、PubMed、Web of Science、Embase、CINAHL、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、CBM及維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限從建庫至2020年11月，檢索語言為中文和英文。中文檢索策略：(重癥OR危重癥患者OR重癥監(jiān)護病房) AND (腸內(nèi)營養(yǎng)OR管飼) AND (胃殘余量 OR 胃殘留量 OR 胃潴留量) AND (隨機對照 OR 臨床對照)；英文檢索策略：(ICU OR critical* ill OR intensve care unit*)AND (enteral nutrition* OR tube feed*) AND (gastric residual volume OR stomach residual volume OR gastric residual content*) AND (random*controlled trial * OR RCT OR placebo OR clinic* controlled trial*)；為保證檢索的全面性，回顧本研究納入文獻的參考文獻，并進行引文追蹤。以 “PubMed”數(shù)據(jù)庫為例，具體檢索策略，見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 (1)研究類型：隨機對照試驗或類試驗。(2)研究對象：使用EN的重癥患者。(3)干預措施：干預組GRV閾值設(shè)置250～500 mL，或干預組不設(shè)置上限閾值，GRV控制在患者不出現(xiàn)嘔吐為限。(4)對照措施：對照組GRV閾值設(shè)置在150～250 mL。(5)結(jié)局指標：腹脹發(fā)生率、腹瀉發(fā)生率、反流發(fā)生率、嘔吐發(fā)生率、肺炎發(fā)生率和營養(yǎng)達標率等指標。

1.2.2排除標準 (1)重復發(fā)表的文獻。(2)原始數(shù)據(jù)不全或無法獲取全文的文獻。(3)文獻質(zhì)量評價等級為C的文獻。

1.3文獻質(zhì)量評價 本研究采用Cochrane風險偏倚評價工具[12]，由2名經(jīng)過循證方法學培訓的研究員分別獨立進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包含7個偏倚條目。每一個條目分“低偏倚風險(low risk)”“不清楚(unclear risk)”“高偏倚風險(high risk)”。完全滿足上述標準，發(fā)生各種偏移的可能性最小為A級；部分滿足，發(fā)生偏倚的可能性中度為B級；完全不滿足，發(fā)生偏倚的可能性高為C級。當文獻納入和質(zhì)量評價不一致時，與第3名研究者進行協(xié)商。

1.4數(shù)據(jù)資料的提取 閱讀全文后，對初步納入的文獻進行方法學質(zhì)量評價，文獻質(zhì)量評價通過的文獻，由2名研究者按照統(tǒng)一設(shè)置的資料提取表單獨立完成資料的提取，并交叉核對提取結(jié)果。資料提取的內(nèi)容包括：(1)作者及文獻發(fā)表時間。(2)研究設(shè)計類型。(3)納入研究的樣本量及基線資料。(4)干預措施和對照措施。(5)結(jié)局指標等。若納入的文獻資料不完整，通過郵件聯(lián)系通信作者獲取資料，若無法獲取，則剔除該文獻。

1.5統(tǒng)計學方法 采用RevMan軟件進行Meta分析，二分類變量釆用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示，連續(xù)變量釆用標準化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P>0.1、I2<50%時，認為研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2>50%，P<0.1時，認為研究具有異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型。采用Stata軟件中的Egger′s定量檢驗和非參數(shù)剪補法評估發(fā)表偏倚，采用TSA0.9軟件對有統(tǒng)計學意義的結(jié)局指標進行試驗序貫分析，以驗證Meta分析結(jié)果的真實性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.6證據(jù)質(zhì)量評價 基于Meta分析的結(jié)果，對本研究有意義的結(jié)局指標采用 GRADE( grading of recommendations， assessment， development and evaluation)系統(tǒng)將證據(jù)等級分為極低、低、中及高 4 個級別，圍繞偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚幾個方面對嘔吐和營養(yǎng)達標率證據(jù)質(zhì)量進行降級。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 初步共檢索到文獻245篇，采用NoteExpress軟件及人工剔重后獲得文獻162篇，閱讀文題、摘要及關(guān)鍵詞后排除108篇，初步納入54篇，通過閱讀全文排除45篇，最終納入符合標準的文獻9篇[13-21]。文獻篩選流程圖及結(jié)果，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的基本特征及方法學質(zhì)量評價結(jié)果 本研究納入的9篇文獻中，英文5篇，中文4篇，共有1 996例研究對象，其中實驗組938例，對照組1 058例，所有文獻均有明確的干預措施和結(jié)局指標。3篇文獻質(zhì)量為A級,6篇文獻方法學質(zhì)量為B級，見表1。

表1 納入文獻的基本特征及方法學質(zhì)量評價結(jié)果

續(xù)表1 納入文獻的基本特征及方法學質(zhì)量評價結(jié)果

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1嘔吐 7項研究[13,15-19,21]評價了GRV閾值對患者嘔吐發(fā)生率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.15,I2=37%)，釆用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，OR=1.46，95%CI(1.08，1.95)，Z=2.50，P=0.01。結(jié)果顯示，高GRV閾值組患者的嘔吐發(fā)生率高于低GRV閾值組，見圖2。

圖2 嘔吐發(fā)生率的森林圖

2.3.2營養(yǎng)達標率 4項研究[14,19-21]評價了GRV閾值對患者營養(yǎng)達標率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.13,I2= 47%)，釆用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，OR=2.36，95%CI(1.52，3.68)，Z=3.81，P< 0.001。結(jié)果顯示，高GRV閾值組患者的營養(yǎng)達標率高于低GRV閾值組，見圖3。

圖3 營養(yǎng)達標率的森林圖

2.3.3腹瀉 6項研究[13,15-19]評價了GRV閾值對患者腹瀉發(fā)生率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.30,I2= 18%)，釆用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，OR=1.16，95%CI(0.85，1.57)，Z=0.93，P=0.35，結(jié)果顯示，高GRV閾值組與低閾值組患者的腹瀉發(fā)生率沒有差異。

2.3.4腹脹 4項研究[15,17-18,21]評價了GRV閾值對患者腹脹發(fā)生率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.63,I2= 0%)，釆用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，OR=0.78，95%CI(0.48，1.28)，Z=0.99，P=0.32，結(jié)果顯示，高GRV閾值組與低閾值組患者的腹脹發(fā)生率沒有差異。

2.3.5反流 5項研究[14-15,19-21]評價了GRV閾值對患者反流發(fā)生率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.09,I2= 50%)，釆用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，OR=1.22，95%CI(0.77，1.93)，Z=0.84，P=0.40，結(jié)果顯示，高GRV閾值組與低閾值組患者的反流發(fā)生率沒有差異。

2.3.7肺炎發(fā)生率 5項研究[14-16,19-20]評價了GRV閾值對患者肺炎發(fā)生率的影響，采用OR值進行分析，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.44,I2= 0%)，沒有找到異質(zhì)性的來源，釆用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，OR=1.15，95%CI(0.83，1.58)，Z=0.84，P=0.40，結(jié)果顯示，高GRV閾值組與低閾值組患者的肺炎發(fā)生率沒有顯著差異。

2.4敏感性分析 由圖2可見，結(jié)局指標嘔吐發(fā)生率的分析中，REIGNIER等[16]的研究占據(jù)了較大權(quán)重(49.9%)，采用逐一剔除法將此研究剔除之后重新進行Meta分，其結(jié)果為OR=1.14，95%CI(0.73，1.77)，Z=0.58，P=0.56，結(jié)果顯示：高GRV閾值組與低GRV閾值組在患者的嘔吐發(fā)生率方面，沒有統(tǒng)計學差異，其他結(jié)局指標敏感性分析結(jié)果相對穩(wěn)定。

2.5發(fā)表偏倚分析 采用stata軟件對有顯著性差異的2個結(jié)局指標(嘔吐發(fā)生率和營養(yǎng)達標率)進行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，發(fā)表偏倚檢測的倒漏斗圖對稱性尚可，繪制剪補后附加輪廓線有1篇缺失文獻，Egger's 檢查t=-0.24，P=0.823，提示沒有出現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚；對營養(yǎng)達標率發(fā)表偏倚檢測的倒漏斗圖對稱性尚可，繪制剪補后附加輪廓線沒有缺失文獻，Egger's 檢查t=0.02，P=0.986，提示沒有出現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

2.6試驗序貫分析 對有顯著性差異的指標嘔吐發(fā)生率和營養(yǎng)達標率進行試驗序貫分析(trial sequential analysis,TSA)，設(shè)定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.2，以樣本量為期望信息值(required information size,RIS)，TSA根據(jù)設(shè)置比值比(OR)進行分析。嘔吐發(fā)生率的TSA結(jié)果顯示：累積的Z曲線穿過了傳統(tǒng)的界值，但未穿過TSA界值線和RIS線，樣本量未達到期望值(3 399)，且該指標存在發(fā)表偏倚，提示本研究結(jié)論可能得到了假陽性的結(jié)果，見圖4。營養(yǎng)達標率的TSA結(jié)果顯示：累積的Z值穿過了傳統(tǒng)的界值，但未穿過TSA界值線和RIS線，樣本量未達到期望值(7 671)，提示未來還需要開展高質(zhì)量、大樣本的臨床研究進行探討。由于該指標不存在發(fā)表偏倚，研究結(jié)果較穩(wěn)健。見圖5。

圖4 嘔吐的TSA分析圖

圖5 營養(yǎng)達標率的TSA分析圖

2.7GRADE證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果 按照GRADE的5個降級因素對嘔吐和營養(yǎng)達標率兩個結(jié)局指標的質(zhì)量分析顯示：7項研究[13,15-19,21]評價了GRV閾值對患者嘔吐發(fā)生率的影響，6篇[13,15-19]為隨機對照試驗，1篇[21]為類實驗研究，總體存在一定的偏倚風險(如分配隱藏和方法實施方面)。其中，2篇研究[16-17]對GRV閾值界定不精確，對嘔吐結(jié)局指標繪制剪補后附加輪廓線有1篇缺失文獻，提示存在發(fā)表偏倚的可能性。因此，本研究得出的嘔吐結(jié)局指標的可信度評級為低可信度，該結(jié)論與嘔吐結(jié)局指標的試驗序貫分析結(jié)果一致。4項研究[14,19-21]評價了GRV閾值對患者營養(yǎng)達標率的影響，2篇[14,19]為隨機對照試驗，2篇[20-21]為類實驗研究，總體偏倚風險較低。2篇隨機對照試驗均交代了隨機序列的方法，1篇[14]交代了分配隱藏和盲法的實施，但其對GRV閾值界定與另外3篇[19-21]不一致，營養(yǎng)達標率發(fā)表偏倚檢測的倒漏斗圖對稱性尚可，繪制剪補后附加輪廓線沒有缺失文獻，不存在發(fā)表偏倚。因此，本研究得出的營養(yǎng)達標率結(jié)局指標的可信度評級為中等可信度。

3 討論

3.1納入文獻的方法學質(zhì)量分析 本研究納入的9篇文獻中，其中7篇[13-19]為隨機對照試驗，2篇[20-21]為類試驗研究，整體質(zhì)量多為B級。7篇[13-19]隨機對照試驗均交代了隨機序列的產(chǎn)生方法，5篇文獻[13-17]描述了分配隱藏的方法，1篇文獻[16]描述了對研究者或研究對象盲法，4篇文獻[13-16]描述了對結(jié)局評測者盲法。本研究納入的9篇文獻均對報道了數(shù)據(jù)資料的完整性、失訪情況及統(tǒng)計學處理。所有文獻均比較了研究對象的年齡、性別、胃殘余量監(jiān)測方法、監(jiān)測頻率等基線資料，結(jié)果顯示試驗組和對照組的基線具有可比性(均P>0.05)。納入的2篇[20-21]類試驗研究，研究設(shè)計方法正確，數(shù)據(jù)資料分析完整，但研究過程描述不夠詳細，整體質(zhì)量尚可。

3.2不同GRV閾值對重癥患者腸內(nèi)營養(yǎng)結(jié)局的影響 目前，國內(nèi)外對重癥腸內(nèi)營養(yǎng)患者GRV的限定值缺乏統(tǒng)一標準，不同重癥監(jiān)護室設(shè)置的GRV閾值為150～500 mL[8-9,13,18-19]。UMBRELLO等[22]的研究認為，GRV閾值以500 mL為標準，并未影響患者吸入性肺炎的發(fā)生率。MENTEC等[23]研究表明，ICU患者EN并發(fā)癥的發(fā)生率與GRV閾值設(shè)置的大小無相關(guān)性。本研究Meta分析結(jié)果顯示，重癥EN患者GRV閾值設(shè)置>200 mL，并不影響重癥患者腹脹、腹瀉、反流、肺炎發(fā)生率及ICU住院時間沒有影響(均P>0.05)。其中對于肺炎的發(fā)生率，Niederman等[24]研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道感染細菌和口咽分泌物的誤吸比胃內(nèi)容物的反流、誤吸更為相關(guān)。對于嘔吐發(fā)生率及營養(yǎng)達標率，本研究Meta分析結(jié)果顯示，高閾值組的嘔吐發(fā)生率和營養(yǎng)達標率均高于低閾值組(P<0.05)，但是經(jīng)過相關(guān)檢測分析其結(jié)果為假陽性。由于重癥患者EN并發(fā)癥發(fā)生率受多種因素影響，GRV只是其中的影響因素之一，本研究結(jié)果顯示：適當提高重癥患者GRV閾值,并不影響腸內(nèi)營養(yǎng)并發(fā)癥的發(fā)生率和營養(yǎng)達標率，這與進一步提示將重癥患者GRV閾值提升至200 mL以上具有安全性。

3.3我國GRV閾值設(shè)定建議及科學性分析 近年來，國內(nèi)外對于GRV閾值設(shè)置的有效性和科學性進行了研究，但結(jié)論不盡一致。美國危重癥護理協(xié)會調(diào)査發(fā)現(xiàn)，在美國大多數(shù)GRV閾值為200～250 mL，12.6%GRV閾值為500mL[25]。加拿大營養(yǎng)支持指南[26]建議，把GRV閾值范圍設(shè)置在250～500mL。德國營養(yǎng)醫(yī)學協(xié)會指南[27]不建議設(shè)置低GRV閾值。本研究Meta分析結(jié)果顯示，將重癥EN患者的GRV閾值設(shè)定在250～500mL，對其并發(fā)癥的發(fā)生率沒有顯著影響，與很多國內(nèi)外學者的臨床研究結(jié)果一致，但考慮到國家、地區(qū)、人種等的差異性，該閾值是否適用于我國重癥患者尚需進一步的研究。其次，本研究Meta分析結(jié)果顯示，高GRV閾值患者的營養(yǎng)達標率顯著增加，雖然經(jīng)過驗證此結(jié)論可能為假陽性，但不可忽視的是，EN患者的營養(yǎng)攝入不足仍然是全球性的問題，長期營養(yǎng)攝入不足會增加院內(nèi)感染發(fā)生率、傷殘率和病死率。重癥患者EN的平均攝入量只有其營養(yǎng)目標的50%～60%，醫(yī)護人員中斷喂養(yǎng)就是其產(chǎn)生的一個主要原因[28-29]。因此，對于EN患者應(yīng)結(jié)合其意識、疾病嚴重程度、臥位和鎮(zhèn)靜等因素，給予患者GRV閾值差異化的提升是有必要的。對于閾值具體設(shè)置，通過回顧國內(nèi)相關(guān)文獻，并基于本研究Meta分析結(jié)果，在保障患者的安全性和喂養(yǎng)的有效性前提下，可以考慮將重癥EN患者的GRV閾值提高到200 mL以上作為提高喂養(yǎng)達標率的一種方案。

3.4本研究的局限性 (1)由于各研究在GRV監(jiān)測方法及監(jiān)測頻率等方面不統(tǒng)一，可能會對合并的效應(yīng)量結(jié)果產(chǎn)生偏倚，建議今后統(tǒng)一重癥患者GRV監(jiān)測標準。(2)部分研究在結(jié)局評測中未實施盲法，可能會出現(xiàn)測量偏倚，建議今后的研究者能夠注重盲法的實施。(3)納入的研究中樣本量偏小，建議今后開展多中心、大樣本量的臨床對照研究，進一步為規(guī)范GRV閾值提供循證依據(jù)。

4 小結(jié)

目前，國內(nèi)外對危重癥患者GRV閾值的設(shè)置較為廣泛，無法做具體統(tǒng)一的比較；其次，重癥EN患者GRV閾值設(shè)置大小對于腹脹、腹瀉、反流、肺炎發(fā)生率及ICU住院時間沒有顯著影響，在保障患者的安全性和喂養(yǎng)的有效性前提下，可以考慮將重癥EN患者的GRV閾值提高到200 mL以上作為提高喂養(yǎng)達標率的一種方案。最后，重癥患者EN并發(fā)癥發(fā)生率受多種因素影響，GRV可能只是其中的影響因素之一，建議今后圍繞重癥患者EN并發(fā)癥的影響因素進一步做回顧分析研究，并構(gòu)建模型加以驗證，盡早預防或降低重癥患者EN并發(fā)癥的發(fā)生，最終改善重癥患者的營養(yǎng)質(zhì)量。