丹參酮類脂溶性成分及其干預缺血性腦卒中機制的研究進展

王哲義，孫懌澤，鄧欣祺，王春國，田金洲，盧 濤*

丹參酮類脂溶性成分及其干預缺血性腦卒中機制的研究進展

王哲義1, 2, 3, 4，孫懌澤2，鄧欣祺3，王春國2，田金洲4*，盧 濤3*

1. 山東大學齊魯醫院，山東 濟南 250012 2. 北京中醫藥大學，北京 100029 3. 北京中醫藥大學生命科學學院，北京 100029 4. 北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100010

缺血性腦卒中是一種由于腦部供血受阻導致缺血灶不可逆損傷的中樞神經系統疾病，其發病突然、傳變迅速、病程復雜，靜脈溶栓和血管內介入是早期干預的主要措施，但時間窗和禁忌癥使其應用受到限制。丹參et為傳統中藥材，其中丹參酮類脂溶性成分治療缺血性腦卒中療效確切并在臨床廣泛應用。總結了丹參酮類脂溶性成分干預缺血性腦卒中的可能機制，包括抗凋亡、抗炎、調節自噬、限制谷氨酸興奮性毒性、抑制氧化應激、促進新生血管形成等，以期為臨床應用提供一定的借鑒。

丹參；缺血性腦卒中；丹參酮ⅡA；丹參酮ⅡB；丹參酮Ⅰ；隱丹參酮；抗凋亡；抗炎；調節自噬

腦卒中是一種急性腦血管疾病，以腦組織缺血或血管損傷癥狀為主要臨床表現[1]。數據顯示，腦卒中已經成為中國人死亡和致殘的首要原因[2]。其中，缺血性腦卒中占60%～70%[3]，其發病突然、傳變迅速、病程復雜，以神經元壞死和損傷為主要病理改變[4]。國內外指南指出，靜脈溶栓和血管內介入是早期干預的主要措施[5]，但時間窗和禁忌癥使其應用受到限制，因此針對缺血性腦卒中急性期錯過溶栓和介入最佳治療時間的患者，有必要尋求其他有效的替代治療方法。

丹參為傳統中藥材，始載于《神農本草經》，列為上品。丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參Bge.的干燥根及根莖，味苦微寒，歸心、肝經，具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰的功效[6]，《婦人明理論》記載丹參“補血生血，功過歸地；調血斂血，力堪芍藥；逐瘀生新，性倍川芎”，1味藥物有4物之功。丹參的化學成分主要分為脂溶性的丹參酮類化合物和水溶性的酚酸類化合物2類。脂溶性丹參酮類成分的藥理研究始于20世紀30年代，其治療缺血性腦卒中療效確切并在臨床廣泛應用[7]。然而，丹參酮類脂溶性成分干預缺血性腦卒中的靶點和機制尚缺乏系統梳理，本文主要對丹參酮類脂溶性成分及其干預缺血性腦卒中機制的研究進展進行綜述，旨在為后續研究提供一定參考。

1 丹參酮類脂溶性成分

目前從丹參中分離出83種丹參酮類脂溶性成分，其由4個異戊二烯聚合而成。根據結構特征，將丹參酮類化合物進一步劃分為2個亞類。一類化合物包含鄰萘醌結構，見圖1；另一類包含對萘醌結構，見圖2。此外，還有不符合這2種結構的其他成分，見圖3。在所有的丹參酮類化合物中，丹參酮IIA的相關研究最為廣泛，已有大量關于其藥理活性方面的報道[8]。丹參中的丹參酮類化合物見表1。

圖1 丹參中鄰萘醌型丹參酮類化合物的化學結構

圖2 丹參中對萘醌型丹參酮類化合物的化學結構

圖3 丹參中其他丹參酮類化合物的化學結構

表1 丹參中的丹參酮類化合物

Table 1 Tanshinones in Salviae MiltiorrhizaeRadix et Rhizoma

編號化合物名稱分子式文獻 1丹參新酮（miltirone)C19H22O2 9 2脫氧基新隱丹參酮（deoxyneocryptotanshinone) C19H22O310 37β-羥基-8,13-松香二烯-11,12-二酮（7β-hydroxy-8,13-abietadiene-11,12-dione）C20H28O311 44-亞甲丹參新酮（4-methylene miltirone）C18H18O211 52-異丙基-8-甲基菲-3,4-二酮（2-isopropyl-8-methylphenanthrene-3,4-dione)C18H16O212 6丹參酮VI（tanshinone VI）C18H16O411 7次甲二氫丹參醌（methylenedihydrotanshinquinone）C18H16O311 81,2,5,6-四氫丹參酮I（1,2,5,6-tetrahydrotanshinone I）C18H16O311 9亞甲基丹參醌（methylene tanshinquinone）C18H14O313 103-羥基亞甲基丹參醌（3-hydroxymethylenetanshinquinone）C18H14O414 11丹參酮IIA（tanshinone IIA）C19H18O315 12丹參二醇A（tanshindiol A）C18H16O516 13丹參二醇B（tanshindiol B）C18H16O516 14丹參二醇C（tanshindiol C）C18H16O516 153α-羥基丹參酮IIA（3α-hydroxytanshinone IIA）C19H18O416 16丹參酮IIB（tanshinone IIB）C19H18O417 17丹參酸甲酯（methyl tanshinonate）C20H18O518 18丹參醛（tanshinaldehyde）C19H18O418 19去甲丹參酮（nortanshinone) C17H12O416 20二氫丹參酮I（15,16-dihydrotanshinone I）C18H14O315 21丹參酮I（tanshinone I）C18H12O315 22醛基丹參酮（formyltanshinone）C18H10O411 23tanshinol AC18H12O419 24紫丹參素乙（przewaquinone B）C18H12O420 25隱丹參酮（cryptotanshinone）C19H20O315 26異丹參酮II（isotanshinone II）C18H12O321 27紫丹參素甲（przewaquinone A) C19H18O420 28羥基丹參酮IIA（hydroxytanshinone IIA）C19H18O418 29tanshinol BC18H16O419 30紫丹參素丙（przewaquinone C）C18H16O418 31二氫丹參酮酸甲酯（methyl dihydronortanshinonate）C20H20O522 321,2-二氫丹參醌（1,2-dihydrotanshinquinone）C18H14O323 33二氫丹參酮（dihydronortanshinone）C17H14O424 34去氫丹參新酮（1,2-didehydromiltirone）C19H20O211 35二氫異丹參酮II（dihydroisotanshinone II）C18H14O325 36?1-去氫丹參酮IIA（?1-dehydrotanshinone IIA）C19H16O310 37?1-丹參新酮（?1-dehydromiltirone）C19H20O211 38丹參酮V（tanshinone V）C19H22O426 39甘西鼠尾新酮A（neo-przewaquinone A）C36H28O627 40紅根草鄰醌（saprorthoquinone）C20H24O228 41新隱丹參酮II（neocryptotanshinone II）C19H22O310 42丹參新醌乙（danshenxinkun B）C18H16O315

續表1

2 丹參酮類脂溶性成分干預缺血性腦卒中的機制

缺血性腦卒中的發生發展與多種因素有關，腦組織缺血缺氧引發細胞能量衰竭、離子穩態失衡，并能誘導鈣超載、興奮性毒性、氧化應激、神經炎癥和細胞凋亡，一系列缺血級聯反應啟動了細胞死亡途徑[44]。自噬參與缺血性腦卒中的病理進程甚至決定神經細胞命運，近年來日益受到重視和關注[45-46]。另有研究表明，缺血區域中組織氧分壓的降低經常導致補償性新血管形成以滿足代謝需求，并且卒中后的血管生成與患者的生存率呈正相關[47]。本文將從細胞凋亡、神經炎癥、氧化應激、興奮性毒性、細胞自噬、血管形成等方面概述丹參酮類脂溶性成分干預缺血性卒中機制的研究進展。

2.1 抗細胞凋亡

細胞凋亡在缺血發作數小時后開始，主要見于缺血半暗帶區。神經元凋亡是細胞內死亡程序啟動致使細胞“自殺”的過程，神經細胞體積變小，細胞膜通透性改變，胞質減少，胞核固縮于邊緣，DNA降解，凋亡小體形成，最終被吞噬細胞吞噬[48]。缺血性神經元凋亡主要是由B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族基因、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）家族基因介導的線粒體凋亡過程。研究表明，連續ip丹參酮ⅡA4、8 mg/kg 7、15 d，可通過下調Caspase-3和Caspase-8蛋白表達，減小大腦中動脈阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠的梗死面積[49]。Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associated X，Bax）活化后破壞線粒體膜通透性，釋放細胞色素C而介導線粒體途徑的細胞凋亡。而Bcl-2與Bax形成異源二聚體，抑制細胞凋亡。ig丹參酮ⅡA30 mg/(kg?d) 7 d，可通過增加Bcl-2/Bax值，在大鼠MCAO模型中發揮抗凋亡作用[50]。ig丹參酮ⅡA15、30 mg/kg 3 d可調節凋亡蛋白的作用機制在MCAO/再灌注損傷（reperfusion，R）模型大鼠中也得到驗證[51]。星形孢菌素是一種強效的、ATP競爭性激酶抑制劑，丹參酮ⅡB1～100μmol/L干預24 h均能顯著抑制星形孢菌素誘導的大鼠皮層神經元凋亡，降低Caspase-3、Bax蛋白含量[52]。氧糖剝奪（oxygen-glucose deprivation，OGD）是在細胞水平上模擬缺血/低氧的刺激模型，常被用作缺血性腦卒中體外研究。隱丹參酮也是目前研究較多的丹參脂溶性成分之一，有研究共培養腦微血管內皮細胞、星形膠質細胞和神經元，建立了神經血管單元的體外模型，再進行OGD/復氧（recovery，R）構建缺血缺氧模型，結果發現隱丹參酮2.5、5.0 μmol/L干預3 h可抑制Caspase-3的活化和聚ADP-核糖聚合酶的降解，增加Bcl-2/Bax值，從而抑制神經細胞凋亡[53]。周亮[54]研究發現，將丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮等15種丹參酮類化合物混合，并以5 μg/mL干預OGD大鼠原代神經細胞5 d，通過實時熒光聚合酶鏈式反應技術與蛋白質免疫印跡法分別檢測和mRNA與蛋白質表達水平，結果發現，丹參酮類混合物干預組可以顯著逆轉OGD導致的Bcl-2下調以及Bax上調。總之，丹參部分脂溶性化合物可通過抑制凋亡誘導因子表達而發揮神經保護作用。

2.2 抑制神經炎癥

卒中破壞促炎和抗炎反應之間的動態平衡，缺血中心區組織細胞壞死，引起炎癥細胞活化，釋放大量的炎癥介質，從而促發炎癥反應，卒中患者預后不良與炎癥標志物水平升高密切相關[44]。丹參酮ⅡA可通過抑制炎性細胞的活化及趨化因子的表達，抑制卒中后炎癥爆發[55]。在OGD/R體外模型中，丹參酮ⅡA0.5、1、2 μg/mL干預12 h可抑制核苷酸結合寡聚結構域（nucleotide binding oligomerization domain，NOD）樣受體家族3（NOD-like receptors，NLRP3）相關信號通路的活化，降低白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、Caspase-1及IL-18的表達，進而減輕小膠質細胞BV2損傷[56]。在MCAO體內模型中，ip丹參酮ⅡA5 mg/kg 7 d，大鼠海馬和皮層IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C-反應蛋白水平均受到抑制，且腦梗死體積、腦水腫和神經功能缺損評分顯著降低[57]。有研究改進了丹參酮IIA的給藥劑型，發現與iv相比，陽離子白蛋白綴合的聚乙二醇化納米顆粒可增加血藥濃度和延長循環時間，更加有效地通過血腦屏障，抑制促炎細胞因子TNF-α和IL-8的表達，上調抗炎細胞因子IL-10，提高轉化生長因子β水平，抑制中性粒細胞浸潤，從而縮小梗死面積，改善神經功能[58]。另外，丹參酮ⅡA16、32 mg/kg持續干預7 d，可降低細胞間黏附分子-1的表達，減輕白細胞浸潤及細胞黏附分子所致的腦損傷[59]。

2.3 調節細胞自噬

細胞自噬是細胞利用溶酶體降解自身受損的細胞器和大分子物質、維持內環境穩態的過程。腦組織缺血缺氧可誘導神經細胞自噬，從而抵抗不利環境的變化[60]。但是，自噬究竟是內源性神經保護機制，還是促進細胞死亡，其雙重作用機制尚存爭議。哺乳動物雷帕霉素受體（mammalian target of rapamycin，mTOR）是調控自噬的中心蛋白，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/ 蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）信號傳導可激活mTOR，從而抑制自噬活性。研究表明，大鼠ig丹參酮ⅡA10 mg/kg 4 d可逆轉同源性磷酸酶-張力蛋白的下降趨勢，抑制卒中后自噬相關通路PI3K/Akt/mTOR的過度激活，并通過Longa評分證實其減輕腦組織損傷的藥效機制[61]。丹參酮IIA磺酸鈉是丹參酮IIA磺化后的成分，其注射劑型已在臨床中廣泛用于卒中的治療。研究顯示，丹參酮IIA磺酸鈉10、20、40 mg/kg下調自噬相關蛋白芐氯素、輕鏈蛋白3-Ⅱ的表達，抑制細胞自噬，改善大鼠神經功能缺損并減輕腦水腫[62]。有研究對丹參酮ⅡA磺酸鈉抑制神經元自噬的機制進行深入研究，發現ip丹參酮ⅡA磺酸鈉20、50、100 mg/kg可通過激活Akt/mTOR信號通路改善新生大鼠的缺血缺氧性腦損傷[63]。

2.4 限制谷氨酸興奮性毒性

缺血性腦卒中引發突觸外谷氨酸的過度釋放和谷氨酸受體的活化，大量谷氨酸引起活性氧增加、內質網應激和炎性小體活化，導致神經元受損。有研究通過高效液相色譜法測定海馬組織內氨基酸含量，發現ip丹參酮IIA2、4 mg/kg可減少MCAO大鼠皮層和海馬組織內谷氨酸及γ-氨基丁酸的含量，提高局灶性腦缺血大鼠神經行為學評分[64]。ip丹參酮B鈉鹽4、8、16 mg/kg 3 d能夠降低興奮性神經遞質谷氨酸，減少-甲基--天冬氨酸受體1通道蛋白表達，進而抵抗缺血再灌注腦損傷[65]。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號級聯在神經遞質胞吐過程中起關鍵作用，Ca2+內流可增強MAPK/MEK磷酸化和谷氨酸釋放，丹參酮IIA3～100 μmol/L以濃度相關性的方式，抑制突觸前Ca2+內流和MAPK信號活化，減少大鼠皮質突觸小體中的谷氨酸釋放[66]。

2.5 抗氧化應激

生理狀態下，由線粒體產生的自由基處于較低水平，可以被內源性自由基清除酶如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等抗氧化系統清除。在缺血及再灌注時，由于興奮性毒性及恢復血流和氧供，活性氧生成加快，遠超過抗氧化系統的清除速度，氧化和抗氧化系統穩態破壞，自由基大量積累而形成的氧化應激狀態導致神經元損傷，是缺血再灌注的關鍵病理機制[67]。有研究在腦缺血再灌注大鼠中檢測到GSH-Px活性增強，推測與缺血后的代償性反應相關，丹參酮ⅡA干預后，GSH-Px活性進一步增強，表明丹參酮ⅡA可以通過提高GSH-Px水平而增強抗氧自由基效用[68]。另外，ip丹參酮ⅡA磺酸鈉10、20、30 mg/kg可通過沉默信息調節因子2相關酶1/叉頭蛋白O3α信號通路，增強GSH和SOD活性，減少丙二醛、一氧化氮等自由基的產生，增加機體清除自由基的能力，從而降低MCAO術后大鼠死亡率，改善神經功能評分，減輕腦水腫[69]。

2.6 促進血管形成

血管內皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）是VEGF家族的成員之一，是腦缺血后血管生成的重要生長因子，在梗死及梗死周圍區域、遠端皮層區域的表達升高[70]。VEGF及其受體在卒中低氧條件下激活，促進新生血管形成，增加受累組織供氧量及血流灌注，降低神經元凋亡率，進而緩解腦損傷程度。實驗表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉20、40、80 μg/mL可以提高人臍靜脈內皮細胞的細胞遷移能力，增加細胞小管生成結節點，并在體內研究中將海綿植入大鼠皮下持續2周，取出海綿后檢測VEGFA的表達變化，發現丹參酮ⅡA磺酸鈉4、12、16、24 mg/kg干預后其表達水平明顯上調，說明其可促進血管新生[71]。還有研究發現丹參酮ⅡA1、2、5 mg/mL能顯著增加人臍靜脈融合細胞VEGF/ VEGF-2的表達，可能是其促血管新生的分子機制[72]。在以人臍靜脈內皮細胞為模型的體外實驗中發現，5 mg/L丹參脂溶性成分（二氫丹參酮Ⅰ、隱丹參酮、丹參酮Ⅰ和丹參酮ⅡA）能夠以VEGFA和基質金屬蛋白酶9為主要靶點阻滯內皮細胞的增殖、遷移和抑制血管新生。這項研究與其他實驗的結果相悖，可能與實驗模型及條件等多種因素相關，尚需更多研究的證實[73]。

3 結語

丹參酮類脂溶性化合物有83種，藥理研究主要集中在丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、丹參酮Ⅰ和隱丹參酮等，并以丹參酮ⅡA的相關研究最為豐富。丹參酮類脂溶性化合物可能通過抗凋亡、抗炎、調節自噬、限制谷氨酸興奮性毒性、抑制氧化應激、促進新生血管形成保護缺血腦組織，減輕缺血缺氧后神經細胞損傷，縮小梗死面積。然而，缺血性腦卒中的病理機制復雜，各個環節互有重疊、相互影響，丹參酮類脂溶性成分的機制研究零散，未來可針對腦卒中動態級聯反應中涉及的病理過程進行系統研究。另外，丹參酮ⅡA以外的其他丹參酮類脂溶性化合物的機制研究相對缺乏，仍需進一步完善。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on liposoluble constituents of tanshinone and their intervention mechanisms in ischemic stroke

WANG Zhe-yi1, 2, 3, 4, SUN Yi-ze2, DENG Xin-qi3, WANG Chun-guo2, TIAN Jin-zhou4, LU Tao3

1. Qilu Hospital, Shandong University, Jinan 250012, China 2. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 3. School of Life Science, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 4. Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100010, China

Ischemic stroke is a central nervous system disease that causes irreversible damage to the ischemic focus due to the obstruction of blood supply to the brain. It has a sudden onset, rapid transmission, and complex course. Intravenous thrombolysis and intravascular intervention are the main measures for early intervention. However, the time window and contraindications restrict its application. Danshen (et) is a traditional Chinese medicine of the motherland. Liposoluble constituents of tanshinone have a definite curative effect in treatment of ischemic stroke and are widely used in clinical practice. The possible mechanisms of tanshinone compounds intervention in ischemic stroke are summarized in this paper, including anti-apoptosis, anti-inflammation, regulating autophagy, limiting glutamate excitotoxicity, inhibiting oxidative stress, promoting neovascularization, etc., in order to provide a certain reference for clinical application.

et; ischemic stroke; tanshinone IIA; tanshinone IIB; tanshinone I; implicit tanshinone; anti-apoptosis; anti-inflammation; regulating autophagy

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)04 - 1181 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.04.027

2021-07-20

北京市雙一流高層次人才科研資助項目（1000041510053）

王哲義（1991—），男，博士研究生，研究方向為復雜性疾病的研究。E-mail: zheyi91@126.com

盧 濤（1968—），男，博士，研究方向為復雜性疾病的研究。E-mail: taolu@bucm.edu.cn

田金洲（1956—），男，博士，研究方向為神經變性病的中醫藥防治。E-mail: jztian@hotmail.com

[責任編輯 崔艷麗]