高脂血癥與骨質疏松的相關性研究進展

魏 博 蔣宜偉 李 娟 俞中超 羅春暉 秦大平 周玉英

骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加、骨強度降低和骨折高發為特征的全身代謝性疾病[1]。隨著我國人口老齡化加劇，骨質疏松癥的發生率也在增加。高脂血癥作為脂代謝紊亂的一種疾病，其病因復雜，以血清中總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高或高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低為特征，能導致多種疾病的發生，嚴重影響患者的生活質量，多發于中老年人[2]。臨床上，高脂血癥患者常伴有骨質疏松癥，而高脂血癥患者也可出現骨質疏松。本文對近年來高脂血癥與骨質疏松癥的相關研究進行總結和分析，以期拓展臨床防治思路。

一、高血脂與骨質疏松的流行病學關系

隨著人們生活水平的不斷提高，高脂血癥的發生率不斷上升。有研究顯示，超過45%的20歲及以上人群的TC水平超過200mg/ml[3]。流行病學調查顯示，我國骨質疏松癥的發生率約為6.6%，患病總數達6000萬～8000萬，居世界首位，且骨質疏松性骨折是骨質疏松癥常見且嚴重的并發癥[4]。美國國民健康與營養調查數據顯示，63%的骨質疏松癥患者同時患有高脂血癥[5]。而高脂血癥患者可同時出現骨丟失和骨質疏松性骨折，這也預示著骨質疏松癥與高脂血癥密切相關。國內外研究均表明，骨質疏松老年患者的高脂血癥發生率明顯高于正常人，嚴重影響了人們的健康和生活質量。

二、高脂血癥-骨質疏松癥關聯

1.氧化應激：氧化應激是指機體和細胞產生過多活性氧(reactive oxygen species，ROS)，超過自身抗氧化功能，從而導致氧化損傷的狀態。高脂飲食引起的高脂血癥與氧化應激密切相關。研究表明，過高的血脂水平會導致體內ROS大量生成，從而降低各種抗氧化酶的活性，使機體無法有效清除氧自由基，而當氧化應激時氧自由基又會促使脂質氧化產物的產生，但過多的脂質氧化產物會導致抗氧化酶的表達進一步下降，氧化應激反應亦增加[6～8]。隨著年齡的不斷增長，ROS的過度生成和抗氧化防御系統受損加速了細胞損傷及脂質過氧化作用，使骨質疏松癥、心血管疾病等慢性病病程加快。研究認為，在骨質疏松病原體的分泌中氧化應激可能發揮作用，并對成骨細胞中的細胞成分產生損害，因而氧化損傷是骨質疏松中導致成骨細胞形成受損的重要原因[9, 10]。上述結果提示，高血脂時脂質氧化產物可促進ROS誘導的氧化應激，從而抑制成骨細胞的生成，促進骨吸收，進而引起骨質疏松。

2.炎性細胞因子：在許多疾病的形成與發展中炎性反應起著關鍵作用。TC、TG、LDL-C可上調多種炎性細胞因子，誘導炎性反應，加速疾病進程。目前研究認為，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hsCRP)以及單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)與高脂血癥關系密切[11]。白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、TNF-α則與骨質疏松密切相關，其通過激活或抑制RANK/RANKL/OPG、Wnt等信號通路，促進破骨細胞(osteoclast，OC)分化或抑制骨髓間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)成骨分化等效應，使骨吸收加強和骨生成減少，導致骨質丟失[12]。Hu等[13]研究證實，膽固醇通過激活核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB) 信號通路，促進IL-6、IL-1β、IL-8 等炎性細胞因子在ARPE- 19細胞中的表達。總之，高脂血癥可上調多種炎性細胞因子的表達，促使炎性反應的發生，增強破骨細胞分化和骨吸收能力，導致骨質疏松。

3.基因多態性：有研究表明，載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)是一種多態性蛋白，既參與脂蛋白的轉化與代謝，也通過影響維生素K的代謝速率影響骨代謝。載脂蛋白E(apolipoprotein-E，ApoE)的基因位于第19號染色體，有6種基因表型，分別是E2/2、E3/3、E4/4、E2/3、E2/4、E3/4，編碼為ApoE2、ApoE3、ApoE4[14]。Papachristou等[15]研究表明， ApoE能夠預測OP患者的骨密度，也是骨折風險的標志物。有研究認為，脂代謝紊亂后，Wnt信號通路發揮作用，影響骨代謝[16, 17]。已有研究證明，骨量生成的調節與ApoE在 Wnt /β-catennin信號通路兩者之間存在很大的關系，并且ApoE參與的脂代謝與過氧化物酶體增殖物受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPARγ)有著緊密的聯系，當Wnt信號減少，PPARγ會相對抑制β-catennin，降低目的基因向骨細胞分化的誘導轉錄，偏向對脂肪細胞的分化[18, 19]。與之相反，當Wnt信號高時也會阻礙脂肪細胞的分化，抑制PPARγ的興奮性，則偏向骨細胞分化。綜上所述，ApoE參與脂質與骨代謝的調節，通過干預Wnt /β-catennin信號通路與PPARγ，引導調節MSCs的雙向分化，誘導骨質疏松癥的發生。

4.腸道菌群：腸道菌群(gut microbiome)是人體腸道的正常微生物，也是人體內最大的生態系統，它的基因組中的基因數約為人類的150倍[20,21]。大多數臨床疾病的發生都與腸道菌群失調及代謝物失衡有很大的相關性，如肥胖癥、骨質疏松癥、心血管疾病、潰瘍性結腸炎、免疫系統疾病等。腸道菌群是導致高脂血癥發病的一大重要機制，此機制是復雜的、多因素的，主要是通過調節腸道炎癥狀態這一途徑實現。研究者在實驗過程中，給予大鼠喂食高脂飼料，研究發現，不僅大鼠體質量明顯增加，而且血漿中TC、LDL-C水平也明顯增高，隨之出現腸道菌群紊亂[22]。腸道菌群一旦失調，就會導致細菌溶解，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)被釋放出來，細菌結構的完整性遭到破壞，使腸道菌群改變及腸黏膜屏障受損，LPS被吸收進入血液循環并與Toll樣受體4結合，引發并加重腸道炎性反應。有研究表明，腸道微生態失衡會導致炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)[23]。研究進一步發現，IBD和UC患者炎性反應被激化后，骨質疏松和脆性骨折的發生風險大大增加[24]。因此，高脂血癥會使腸道菌群發生紊亂，并加重腸道炎癥，而炎癥的發生、發展進而會增加骨質疏松的患病風險，但具體發生機制尚有待于進一步研究。

三、高血脂對骨密度的影響

骨密度能反映單位骨體積內骨礦磷含量的多少，對于骨質疏松癥的早期診斷和防治具有重要意義。高血脂和骨密度的關系存在一定的爭議，一般認為血脂和骨密度有相關性，高血脂可導致骨基質被破壞，增加骨脆性，降低骨強度，是骨質疏松癥的危險因素。Park等[25]檢測了青少年股骨頸、脊柱中骨礦物質含量和血漿TG，發現血漿TG能減少骨礦物質積聚而降低骨密度，二者呈負相關。高脂飲食引起的小鼠高膽固醇血癥會增加破骨細胞的生成，使得骨密度、骨體積分數和骨小梁數目下降，并增寬骨小梁間距[26]。王碩等[27]研究發現，男性HDL與骨密度呈負相關。多元回歸分析顯示，HDL仍然與骨密度存在相關性，其機制可能是當血清HDL濃度較高時，可用氧甾醇的相對缺乏使間充質干細胞的成骨分化降低[28]。張玲等[29]將原發性骨質疏松患者與健康人進行比較，發現TC、TG 和LDL-C是骨質疏松癥誘發或加重的危險因素。謝雪等[30]通過多元線性回歸模型分析血脂指標對骨密度的影響，結果表明骨密度與TC、TG、LDL-C水平呈負相關，且與HDL-C呈正相關。對于高脂血癥并發骨質疏松患者應當重視血脂水平的監測，適時考慮適當治療。

四、高脂血癥對骨代謝的影響

1.高脂血癥與成骨細胞：成骨細胞是單核骨形成細胞，起源于MSCs，是維持骨代謝和骨強度最重要的細胞[31]。高脂血癥時，過多的脂質沉積在骨間質空間內，容易引起炎性反應，引起骨滋養血管鈣化，加重細胞損傷，抑制成骨細胞活性，抑制骨形成[32～34]。同時血脂代謝異常造成脂質過量沉積，骨髓呈現不同程度脂肪化，腔內骨髓成分被脂肪細胞取代后刺激造血干細胞向破骨細胞分化，成骨細胞的轉化受到抑制，導致骨丟失和骨質疏松[35]。因此，高脂血癥導致的骨代謝紊亂，易引起骨質疏松。研究發現，高脂血癥是通過血脂和氧化脂質中的成分對血管內皮細胞造成改變，氧化應激反應使得粥樣硬化斑塊穩定性下降，并會對成骨細胞分化起到刺激作用，從而引發骨質疏松。高脂血癥患者血管中有許多氧化的脂蛋白，有研究者通過體外實驗發現，氧化的LDL在體外能抑制成骨細胞前體細胞向成骨細胞分化，減少骨鈣素和骨形成的表達，即高脂血癥動物的骨髓細胞不能分化形成成骨細胞，表明氧化的脂蛋白顯著影響成骨細胞的分化與功能。另有研究發現，高膽固醇飲食顯著降低了成骨細胞標志物(即堿性磷酸酶和骨鈣素)的血清濃度。此外，外源性膽固醇抑制成骨細胞分化，生理的內源性膽固醇是Hedgehog(Hh)信號介導骨髓基質細胞成骨反應所必需的，這表明膽固醇在調節成骨細胞分化和激活Hh通路方面具有雙重作用。

2.高脂血癥與破骨細胞：破骨細胞是源自單核干細胞系的大型多核細胞，負責骨吸收，其分化需要巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)和核因子κB受體活化因子配體(nuclear factor κB receptor activator ligand,RANKL)。有研究表明，高脂血癥會過度促進破骨細胞和成骨細胞活性，從而增加骨轉換率，加速骨質疏松的發展。有研究發現，高脂肪條件下會明顯抑制骨再生，脂質過氧化物相關產物存在于骨髓中，而從中提取的破骨細胞前體擁有更大的潛能，這進一步表明高脂血癥使破骨細胞的骨吸收增強、骨骼強度降低，增加骨質疏松癥風險。遺傳學研究顯示，破骨細胞相關基因c-fos和TRAP在高脂血癥小鼠中高表達。小鼠的高脂肪飲食也增加了它們的血清膽固醇水平，導致破骨細胞數量增加并最終降低小鼠的骨礦物質密度，這表明破骨細胞在膽固醇誘導的骨質流失中起重要作用。以上均提示高脂血癥可刺激機體產生破骨細胞因子，激活RANKL通路，調節破骨細胞基因的表達，促進破骨細胞的分化和成熟。

五、他汀類降脂藥物與骨質疏松癥

他汀類藥物是臨床常用的降脂用藥，可以通過競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶活性，減少肝臟中膽固醇的合成。同時，他汀類藥物還可以激活成骨細胞，刺激骨形成、增加骨密度，顯著降低骨質疏松骨折的發生率。有研究者通過動物實驗觀察到辛伐他汀可改善OP大鼠相關炎性細胞因子及血清生化指標，證實辛伐他汀可通過BMP-2/Smads信號通路促進OP大鼠模型MSCs向成骨細胞分化。也有研究者通過離體實驗也已證實辛伐他汀可促進MSCs的成骨分化，辛伐他汀可通過促進成骨關鍵基質蛋白骨鈣素和Ⅰ型膠原蛋白的表達來影響骨代謝。有研究者對6660例髖部骨折病例和33274例對照病例進行回顧性臨床研究，發現服用他汀類藥物可以降低髖部骨折發生率，兩者之間存在量效關系。

有研究顯示，辛伐他汀通過調節自噬通量改善大鼠高膽固醇飲食引起的頜骨微觀結構缺陷，說明他汀類藥物可修復高脂血癥引起的骨缺損。除了常用的他汀類降脂藥物對骨代謝的有益作用外，研究發現，DPP-4抑制劑西格列汀可以通過抑制RANKL誘導的破骨分化，從而緩解卵巢切除小鼠骨量的丟失。Dai等研究發現，他汀類藥物與鎂離子組合阻止破骨細胞形成和骨吸收，顯著減輕了高脂肪飲食喂養小鼠的骨小梁丟失。此外，這種組合還降低了膽固醇的肝細胞合成，并抑制了前破骨細胞中基質金屬肽酶13(Mmp13)mRNA的表達。有研究將20(S)-羥基膽固醇和辛伐他汀聯合應用協同增強BMSC的成骨分化。以上兩者都是利用他汀類藥物促進了骨再生。上述研究表明，他汀類藥物通過促進骨形成或減少骨吸收，從而延緩骨質流失，降低骨質疏松相關骨折風險，對骨代謝有正向作用。

六、展 望

高脂血癥通過一系列分子作用機制，使骨代謝紊亂，加速骨質疏松癥的發生、發展，對骨質疏松病理生理過程進展至關重要。已有研究證實，高脂血癥可使成骨細胞與破骨細胞的生成和活性受到影響，但其影響骨代謝相關細胞內分子信號轉導機制尚不完全清楚，需進一步研究。此外，許多研究發現他汀類藥物的抗骨質疏松作用，并得到了大多數動物和細胞實驗的支持。然而，在人體研究中，他汀類藥物與骨代謝之間的關聯尚不明確，可能需要在更大人群中進行流行病學研究和藥物研究，以期為臨床提供更堅實的理論基礎。綜上所述，高脂血癥對骨代謝影響的研究已經取得一些進展，進一步了解它們之間的相關性和分子機制，將有助于加深對高脂血癥與骨質疏松臨床關系的認識，從而為骨代謝疾病患者提供多種防治措施。