傳統(tǒng)中醫(yī)藥在甲狀腺疾病中的應用價值

李會敏，魏軍平

中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053

甲狀腺疾病患病率逐漸升高，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在甲狀腺疾病的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，隨著反向醫(yī)學的提出[1]，以及“加快構建中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床經驗相結合的中藥注冊審評證據體系”，即“三結合”體系的構建[2]，衍生出一系列“甲亢寧”“復方甲亢片”等治療甲狀腺疾病療效頗佳的中成藥[3-4]，并且為治療甲狀腺疾病的中藥研發(fā)提出更多的思路及評價依據。本文從炎癥性甲狀腺疾病、結節(jié)性甲狀腺疾病、功能失調等方面論述中醫(yī)藥治療甲狀腺疾病的問題與對策，同時基于經典方劑、中成藥、常見的中藥藥物、中藥單體等方面闡述傳統(tǒng)中醫(yī)藥在甲狀腺疾病中的應用與療效。

1 臨床上常見甲狀腺疾病及治療策略

1.1 炎癥性疾病 常見的甲狀腺炎癥性疾病為甲狀腺炎，包括急性化膿性甲狀腺炎(AST)、亞急性甲狀腺炎(SAT)、自身免疫性甲狀腺炎(AIT)等。AST早期與SAT臨床癥狀相似，均有甲狀腺局部腫大、疼痛、壓痛等癥狀，但AST常合并細菌感染，多采用抗生素抗感染以及清創(chuàng)排膿等治療。SAT常為病毒感染，常采用糖皮質激素治療[5]。中醫(yī)藥對于SAT的治療有一定優(yōu)勢，SAT在中醫(yī)屬于“痛癭”，病機常表現為外感風熱火毒、肝經郁熱、痰凝血瘀、氣陰兩虛等，治法常以清熱解毒、疏肝解郁止痛為主，急性期多清熱止痛，中期多健脾散結、活血化痰，恢復期多散結消腫、化瘀止痛[6]。對于SAT、AST早期甲狀腺腫大、疼痛，通過辨證施治，中藥內服或(和)外敷(如金黃散等)能有效緩解甲狀腺局部疼痛及消除腫大，其中以清熱藥、活血藥、化痰藥居多[7]，同時中醫(yī)藥治療能有效改善臨床癥狀消失時間、患者神疲乏力等中醫(yī)證候積分，恢復甲狀腺激素水平，改善遠期療效等[8-9]。橋本甲狀腺炎(HT)屬于常見的AIT，常表現為頸前腫大、質地堅韌等，容易合并其他自身免疫性疾病，實驗室檢查為抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)升高，治療多采用定期觀察或補充營養(yǎng)素(如硒制劑、維生素)等措施[10]。HT患者可呈現不同的分期：橋本甲亢期、甲狀腺功能正常期、橋本甲狀腺功能減退期。HT常因肝郁脾虛所致，臨床上以疏肝為主，對橋本進行疏肝、清肝、柔肝、滋肝等分期治療[11]。常結合患者體質辨證施治，采用中藥內服、情志療法、針灸貼敷等多元化治療來改善患者癥狀、降低甲狀腺抗體滴度、改善HT合并癥等[12-14]，結合治未病思想，有機結合HT與中醫(yī)“整體恒動觀”等相關理念[15]，延緩甲狀腺功能減退的發(fā)生。

1.2 結節(jié)性疾病 甲狀腺結節(jié)性疾病是指各種原因導致甲狀腺內出現一個或多個組織結構異常的團塊。隨著甲狀腺結節(jié)的檢出率逐漸上升，患者常伴焦慮抑郁狀態(tài)[16]。中醫(yī)藥治療肝郁型的甲狀腺結節(jié)患者能有效改善中醫(yī)證候學指標及降低漢密爾頓焦慮量表評分[17]。現代醫(yī)家多認為甲狀腺結節(jié)因痰、氣、瘀郁結于頸前而發(fā)病，治療以肝脾腎三臟為主，配合行氣、化痰、消瘀、散結藥為輔[18]。對于良性甲狀腺結節(jié)患者，基于“痰、氣、瘀”病理特點，中醫(yī)藥善于結合患者體質分型論治，運用中藥方及外治在縮小甲狀腺結節(jié)大小、恢復甲狀腺功能等方面頗有療效[18]。對于有手術適應證的甲狀腺結節(jié)患者，術后出現乏力、心煩、焦慮等“甲狀腺術后疲勞綜合征”[19]，運用逍遙散等中藥組方、耳穴壓豆等外治療法能有效改善甲狀腺術后疲勞綜合征[20-21]。中醫(yī)常認為術后長期服用左甲狀腺素鈉片或放射性131碘治療后會耗氣傷陰、陰虛火旺，出現骨質疏松及高代謝癥狀，常選用益氣養(yǎng)陰、滋陰瀉火等中藥恢復術后穩(wěn)態(tài)[22]。

1.3 功能異常 甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)、甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)。甲亢表現出心慌、多汗、多食易饑等高代謝癥狀，中醫(yī)認為甲亢屬于“氣癭”，以陰虛為本，相火妄盛為標，氣滯、痰凝、血瘀為基本病理因素[23]。中醫(yī)藥從病證結合角度分型辨證，對于心悸、怕熱多汗、失眠等癥狀以及突眼、甲狀腺腫大等體征予以對藥、角藥治療，同時在改善甲狀腺激素水平、降低促甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平等方面療效顯著[23]，能有效延緩甲亢患者復發(fā)時間[24]。益氣養(yǎng)陰、化痰散結類中藥能改善難治性甲亢心悸、惡熱、多汗等相關癥狀[25]。運用水蛭、蜈蚣等蟲類藥在甲亢合并突眼治療中療效突出[26]。甲減癥患者出現怕冷、乏力、記憶力減退、便秘等一系列全身代謝減低綜合征，中醫(yī)藥治療緊扣甲減脾腎陽虛、肝郁脾虛的基本病機，以溫補脾腎、疏肝健脾為主。中西醫(yī)結合治療相對于單用左甲狀腺素鈉片，中藥復方對改善中醫(yī)癥狀、甲狀腺激素水平、25羥維生素D水平、血脂水平療效明顯，防止繼發(fā)血脂代謝紊亂、心血管疾病、認知功能下降等疾病，減輕長期服用左甲狀腺素鈉片的心臟風險，改善相關不良反應[27-29]，同時在溫腎補虛指導下的中藥方能調節(jié)甲減大鼠下丘腦-垂體-甲狀腺軸，改善甲狀腺組織病理結構[30]。基于“治未病”理論，在亞臨床甲狀腺功能減退早期干預能預防甲狀腺功能減退癥的發(fā)展[31]。

2 傳統(tǒng)中醫(yī)藥在甲狀腺疾病中的應用

2.1 經典方劑在甲狀腺疾病中的應用 經典方劑(簡稱經方)的臨床療效為歷代醫(yī)家所贊譽,而充分發(fā)揮經方療效的關鍵在于詳察病因、精辨病機。中醫(yī)稱甲狀腺病為“癭病”“癭瘤”等，常用經方如海藻玉壺湯、消瘰丸、四海舒郁丸、金匱腎氣丸等。海藻玉壺湯出自明代醫(yī)家陳實功所著的《外科正宗》，由海藻、昆布、海帶、青皮等中藥組成，是用于治療癭瘤氣滯痰凝證的經典方。海藻玉壺湯能改善甲狀腺腫患者甲狀腺激素水平，縮小甲狀腺腫的體積[32]，海藻玉壺湯可通過抑制mTOR信號通路來抑制大鼠甲狀腺細胞過度增殖[33]，能降低自身免疫性甲狀腺炎(EAT)大鼠TGAb、TPOAb以及減輕甲狀腺炎癥細胞浸潤[34]。高天舒教授團隊[35]發(fā)現海藻玉壺湯含藥血清能抑制人甲狀腺乳頭狀癌細胞(BCPAP)的增殖，相較于模型組磷酸化細胞外調節(jié)蛋白激酶(p-ERK1/2)蛋白表達顯著下降，聯合BRAFV600E抑制劑(PLX4032)干預BCPAP具有協同增效作用。金匱腎氣丸首次記載于張仲景的《傷寒雜病論》，為溫補腎陽、化氣行水的常用經典方，由附子、地黃、茱萸、桂枝等組成，臨床上廣泛用于泌尿、內分泌等系統(tǒng)疾病。相較于對照組及西醫(yī)治療組，金匱腎氣丸能顯著降低亞臨床甲狀腺功能減退患者的促甲狀腺素水平以及空腹血糖水平，顯著降低亞甲減復發(fā)率，改善亞甲減脾腎陽虛的相關中醫(yī)證候[36]。同時，金匱腎氣丸聯合左甲狀腺素鈉片治療能顯著降低HT甲減的TPOAb、TGAb水平[37]。金匱腎氣丸可能通過上調甲狀腺過氧化物酶-下丘腦-垂體-甲狀腺來改善陽虛型亞甲減患者的相關癥狀[38]。總而言之，經典方劑基于辨證施治的基礎，在甲狀腺疾病治療中能有效改善局部及全身癥狀、甲狀腺相關實驗室指標，優(yōu)化結局指標及調節(jié)分子機制等。

2.2 中成藥在甲狀腺疾病中的應用 可運用于甲狀腺疾病的中成藥如甲亢寧、復方甲亢片、夏枯草膏、小金膠囊等。其中夏枯草清熱瀉火明目、散結消腫，夏枯草膏常用來治療火熱內蘊所致的瘰疬、癭瘤，適用于實熱證以甲狀腺腫大為主要特征的甲狀腺疾病患者，夏枯草膏相較于口服甲狀腺素片組，結節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤和甲狀腺癌出現內分泌失調、惡心、嘔吐的人數及比例顯著降低，1～2年內的疾病復發(fā)率也顯著降低[39]。夏枯草膠囊聯合甲巰咪唑片治療甲亢患者能改善甲狀腺功能、調節(jié)骨代謝以及提高臨床療效[40]。夏枯草膠囊聯合常規(guī)西藥治療能降低甲狀腺結節(jié)平均直徑、微血管密度，改善超聲相關指標[41]；夏枯草膠囊能改善EAT大鼠甲狀腺功能以及抑制核轉錄因子(NF)-κB信號通路活化，抑制炎癥反應[42]。小金膠囊和小金丸都源于清代王洪緒《外科證治全生集》，由木鱉子、制草烏、地龍等組成,原治痰氣凝滯所致瘰疬、癭瘤等。其具有散結消腫、化瘀止痛之功,臨床可用于治療甲狀腺結節(jié)。一項小金丸治療甲狀腺結節(jié)的meta分析研究顯示,小金丸單用或聯合西藥治療甲狀腺結節(jié)能夠提高臨床總有效率,具有較好的安全性[43]。杜璐迪等[44]發(fā)現小金丸聯用左甲狀腺素鈉片能縮小結節(jié)甲狀腺腫的直徑，誘導甲狀腺細胞凋亡。中成藥在改善甲狀腺疾病癥狀以及甲狀腺腫大、結節(jié)性甲狀腺疾病方面頗有療效。

2.3 常用的中藥藥物 常用的中藥藥物可根據甲狀腺疾病病機分為清熱解毒類、軟堅散結類、扶正益氣養(yǎng)陰類、活血化瘀類等。其中清熱解毒類中藥常選用金銀花、連翹、板藍根、白花蛇舌草、蒲公英等，研究顯示采用疏肝清熱解毒中藥的復方能縮短亞急性甲狀腺炎的病程,降低復發(fā)率,且能避免因長期應用非甾體類消炎藥引起的不良反應和并發(fā)癥[45]；軟堅散結類中藥包括夏枯草、莪術、浙貝母、柴胡、郁金、青皮、牡蠣等中藥[46]，夏枯草清肝瀉火、明目、散結消腫，研究顯示夏枯草對甲狀腺腫、甲亢、AIT等各類甲狀腺疾病有顯著療效，在藥理方面能降低EAT大鼠機體炎癥反應、抑制炎性通路，也能抑制甲狀腺癌細胞生長[47]。

在治療結節(jié)性甲狀腺疾病時，在運用軟解散結藥物的同時，可配合疏風散結、解毒散結、理氣散結、化痰散結、活血散結等，注重氣血同調、痰瘀同治、內外合治[48]。扶正益氣養(yǎng)陰類中藥常用于甲狀腺癌術后患者，常運用天冬、麥冬、玉竹養(yǎng)陰生津，黨參、黃芪、人參、顧護正氣，女貞子、枸杞子等滋養(yǎng)肝腎之陰[49]。有研究表明益氣養(yǎng)陰方能改善分化型甲狀腺癌氣陰兩虛的癥狀，提高術后生活質量，可能預防腫瘤的復發(fā)和轉移[50]。活血化瘀類中藥為當歸、桃仁、王不留行、重樓、莪術、三棱、蜣螂蟲、土鱉蟲、蜈蚣等，常用于治療結節(jié)性甲狀腺腫、HT以及甲狀腺癌術后相關并發(fā)癥等[51-53]，痰瘀互結日久，尤其是蟲類藥破積消癥、散結消腫力量之強，活血化瘀、祛瘀生新。

2.4 中藥單體在甲狀腺疾病中的應用 常見的中藥單體涉及雷公藤、夏枯草、白芍、穿山龍等中藥的活性成分，對甲狀腺疾病具有調節(jié)免疫作用[54]。雷公藤多甙可顯著調節(jié)AIT小鼠Treg/Th17免疫平衡，下調甲狀腺組織表皮生長因子(EGFR)蛋白表達，上調轉錄因子NF-E2相關因子(Nrf2)的蛋白表達，改善甲狀腺功能[55]。雷公藤多甙還能夠改善Graves病小鼠甲狀腺功能和氧化應激狀態(tài),調控PI3K/AKT/mTOR通路[56]。白芍總苷是白芍的有效提取成分，具有調節(jié)免疫的作用，廣泛用于治療自身免疫性疾病[57]，研究[58]表明白芍總苷能降低AIT大鼠血清TGAb、TPOAb、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-10的水平，能恢復AIT大鼠結腸黏膜細胞間緊密連接的連續(xù)性，降低AIT大鼠腸道菌群多樣性。同時，白芍總苷聯合硒酵母治療Graves病能降低患者的TRAb水平，延緩突眼的發(fā)展，減少甲巰咪唑的使用總量，提高抑制甲狀腺激素的效果以及改善癥狀[59]。

綜上所述，經典方劑、中成藥、常見的中藥藥物、中藥單體在炎癥性甲狀腺疾病、結節(jié)性甲狀腺疾病、功能性異常等臨床疾病中應用廣泛且有一定的療效。但目前仍存在一些問題；中成藥劑型選擇的合理性及療效與安全性，中成藥種類及適應證應更加規(guī)范和細化，劑量規(guī)格及安全性評價應更嚴謹，做到真正的“簡便效廉”；傳統(tǒng)中藥常以水煎劑入藥，要加強中藥水溶性成分的研究，如何獲得有效的中藥單體及提取物及轉化應用于臨床還需進一步探索；由于甲狀腺獨特的解剖位置，中醫(yī)外治在甲狀腺疾病中逐漸興起，針灸療法得注重辨證論治及安全性評估，中藥外敷需要盡量避免外敷材料或中藥對皮膚本身的損害，故需要完善中醫(yī)外治在甲狀腺疾病的適用標準及安全性評價。期待傳統(tǒng)中醫(yī)藥在甲狀腺疾病的治療更加多元化。