自主神經干預治療射血分數降低的心力衰竭的證據與問題

于昊、巴云博，張樹龍審校

心力衰竭（心衰）是一種復雜、進行性且危及生命的疾病。盡管目前相關指南中針對神經激素軸的藥物治療在一定程度上可改善心衰患者的癥狀，但其病死率仍很高[1]。器械治療如埋藏式心臟復律除顫器（ICD）和心臟再同步化治療（CRT）在心衰治療中雖有一定的療效，但由于植入后有并發感染的風險以及費用高等原因，其應用存在一定的局限性。自主神經作為心衰發生、發展過程中的關鍵環節及重要的潛在治療靶點，近年來已成功實現從基礎向臨床的轉化，成為治療心衰的一種重要手段，并且大多數創新治療都集中在射血分數降低的心衰（HFrEF）。一些臨床前研究及臨床研究顯示，自主神經干預可在一定程度上改善HFrEF 患者的癥狀和預后。

1 針對自主神經系統干預的主要方法及循證醫學證據

1.1 迷走神經刺激

自1988 年植入式迷走神經刺激器被批準用于治療癲癇，迷走神經刺激已被有效地用于刺激偏頭痛、抑郁癥和癲癇癥患者的迷走神經傳入[2]。迷走神經刺激裝置植入需要手術暴露頸動脈鞘內的右側迷走神經，將刺激導聯放置在頸動脈分叉下方3 cm處，終端連接到植入皮下胸袋中的脈沖發生器。使用心衰動物模型的一項研究發現，迷走神經刺激治療可減少左心室容積、改善左心室射血分數及降低室性心律失常發生風險[2]。鑒于上述研究結果，共開發了3 款迷走神經刺激設備：CardioFit、Precision和Demipulse，并分別在NECTAR-HF[3]、ANTHEMHF[4]、INOVATE-HF[5]三項前瞻性隨機研究中進行了評估。NECTAR-HF 研究采用假手術對照首次評估右側迷走神經刺激的安全性和療效，其中96 例心衰患者在右側迷走神經處植入迷走神經刺激裝置；6 個月后迷走神經刺激組與對照組相比各項客觀終點、主要終點和次要終點發生率均相似。INOVATE-HF研究入選了NYHA 心功能分級Ⅲ級且左心室舒張末期內徑為50～80 mm 的HErEF（左心室射血分數≤40%）患者，隨機分為治療組和對照組；治療組通過右側迷走神經接受閉環、間歇性、高振幅和低頻不對稱刺激，對照組接受最佳藥物治療，該研究因無效而提前終止。這兩項研究均顯示，迷走神經刺激未能改善左心室容積及全因死亡率和心衰住院率。ANTHEM-HF 研究納入60 例NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅲ級和左心室射血分數＜40%的患者，隨機接受右側或左側迷走神經刺激系統植入，兩組在療效、耐受性和安全性方面均相似；經治療后，所有患者的左心室射血分數較基線值平均增加了4.5%，左心室收縮末期容積減少了4.1%，NYHA 心功能分級明顯改善者占77.0%。上述三項研究在人口統計學方面存在一定的差異，另外在迷走神經刺激的神經靶點和傳遞方法上的差異也相當大，這些可能是導致它們研究結果不同的因素，未來需進一步評估迷走神經刺激的長期療效和安全性。目前，ANTHEMHFrEF 研究仍在進行中，預計2022 年完成，屆時將提供有關迷走神經刺激治療對HFrEF 患者心血管死亡和心衰住院風險影響的更明確的數據[6]。

迷走神經刺激的獲益取決于心衰的病因和刺激方法，包括刺激頻率、強度、振幅、時間（QRS 波）和每個周期的脈沖數。此外，由于迷走神經由具有各種用途的纖維組成，因此選擇刺激哪些纖維尤為重要；激活的終點也值得考慮，因為迷走神經的激活具有多種效應，不一定反映在心率上，最終的目標是改善患者的心功能和生存率。

1.2 心肌收縮調節器

大部分心衰患者的QRS 波并不寬，無CRT 適應證。對于窄QRS 波（QRS 波時限<120 ms）的心衰患者，心肌收縮調節器已被證實可有效改善其臨床癥狀。在FIX-HF-5C 研究中，160 例NYHA 心功能分級Ⅲ/Ⅳ級、左心室射血分數≥25%和≤45%、QRS<130 ms 的癥狀性心衰患者，被隨機給予最佳藥物治療或植入心肌收縮調節器[7]。隨訪24 周的結果顯示，接受心肌收縮調節器治療的患者峰值攝氧量、NYHA 心功能分級和生活質量均得到顯著改善，心血管死亡和心衰住院的復合終點發生率從10.8%降至2.9%（P=0.048）。針對迄今為止的4 項心肌收縮調節器隨機研究（n=801）的一項Meta 分析增加了來自FIX-HF-5C2 研究（n=60）的峰值攝氧量數據，其匯總分析結果顯示，接受心肌收縮調節器治療的患者峰值攝氧量平均增加了0.93 ml/（kg·min），6 分鐘步行距離平均增加了17.97 m，MLWHFQ 評分平均降低了7.85 分（P均＜0.01）[8]。心肌收縮調節器已于2019 年3 月獲得美國FDA 批準用于治療左心室射血分數25%～45%的癥性狀心衰患者（NYHA心功能分級Ⅲ級或非臥床Ⅳ級），以改善運動耐量、生活質量和功能狀態。

1.3 頸動脈壓力反射激活療法（BAT）

頸動脈刺激療法早在60 年前已有報道，最初用于治療心絞痛和頑固性高血壓，現已被研究用于治療HFrEF。BAROSTIM NEO 系統（CVRx 公司，美國）是迄今為止研究最多的心力衰竭裝置，2019 年8 月美國FDA 批準其用于改善不符合CRT 適應證的晚期心衰患者的神經調節治療。該系統在超聲引導下切口并暴露頸動脈，將2 mm的電極縫合到頸動脈，穿過鎖骨并連接到放置在皮下口袋中的植入式脈沖發生器；對該系統進行個性化編程，包括在植入后2周和1 個月時調整參數，并在3 個月和6 個月時進行優化。

首次在人體中使用BAT 治療心衰獲得安全性結論[9]后，BAROSTIM HOPE4HF 隨機研究納入146例左心室射血分數＜35%的癥狀性心衰患者（NYHA心功能分級Ⅲ級），隨機分入BAT 組與藥物治療組；結果表明，BAT 組的MLWHFQ 評分和6 分鐘步行距離均有明顯改善，N 末端B 型利鈉肽原（NTproBNP）水平明顯降低，6 個月左心室射血分數提高了4.3%（P均＜0.05），心衰住院率也呈下降趨勢；在安全性方面，BAT 組未發生主要不良神經和心血管事件[10]。隨后的BeAT-HF 研究納入408 例左心室射血分數≤35%、最佳藥物治療≥4 周且不適合CRT 的癥狀性心衰患者（NYHA 心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級），隨機分入BAT 組（使用BAROSTIM NEO 系統，在最佳藥物治療基礎上）和單純最佳藥物治療組；6 個月隨訪結果顯示，BAT 組患者的功能狀態、生活質量和運動能力均顯著改善，NT-proBNP 水平降低了25%，心律失常、心臟驟停、低血壓或暈厥的發生率為0.07%，而對照組為0.14%[11]。這些結果表明，基于設備的神經調節療法獲得了成功。

1.4 脊髓電刺激治療

脊髓電刺激治療目前用于治療慢性疼痛，特別是神經性或缺血性疼痛，包括慢性心絞痛。該手術在局部麻醉下進行，將刺激電極置于硬膜外腔，在T2 至T4 水平刺激脊髓的背側，導線連接到植入皮下側腹壁的脊髓電刺激治療裝置。脊髓電刺激治療裝置可抑制心臟交感神經傳出信號，阻止疼痛信號傳遞，增加抑制性疼痛介質γ-氨基丁酸的釋放。在豬心衰模型中，脊髓電刺激治療可改善心臟收縮功能和心室不同步，并降低心肌耗氧量[12]。一項人體研究顯示，在17 例有癥狀的HFrEF 患者（NYHA心功能分級Ⅲ/Ⅳ級）中，脊髓電刺激治療顯著改善了其左心室功能、NYHA 心功能分級和運動能力[13]。然而，在納入81 例左心室射血分數＜35%的心衰患者（NYHA 心功能分級Ⅲ/Ⅳ級）的DEFEAT-HF研究中，6 個月隨訪結果顯示，脊髓電刺激治療未能改善左心室容積[14]。總體上，目前的研究表明，脊髓電刺激治療對心衰患者來說安全可靠，未來可能成為治療心衰的新療法。

1.5 膈神經刺激術

中樞性睡眠呼吸暫停是心衰患者中的常見現象，合并率為30%～50%，且在心衰晚期患者中合并率更高[15]。反復的呼吸暫停可導致交感神經持續激活并出現氧化應激和炎癥反應。此外，反復低氧血癥和神經激素失衡會導致肺動脈高壓、心律失常及猝死風險增加。最初嘗試通過無創通氣治療改善心衰的疾病過程，盡管早期研究取得了一定的積極結果，但隨后的CANCAP 研究[15]和SERVE-HF 研究[16]均為陰性，后者甚至顯示全因死亡和心血管死亡風險反而增加了。經靜脈單側膈神經刺激術作為其中的一種治療方法，可抵消心衰負向生理驅動因素。Remedē?系統（Respicardia 公司，美國）由植入脈沖發生器和引線組成，可通過刺激膈神經驅動的膈肌收縮來控制生理性呼吸，該設備在夜間休息和仰臥位時按照預定時間自動刺激膈神經。一項前瞻性研究納入24 例合并中樞性睡眠呼吸暫停的心衰患者，所有患者植入膈神經刺激系統（Remedē?系統），基線時平均6 分鐘步行距離為（369.5±163.5）m，隨訪期間得到顯著改善，達到（410.0±169.7）m（P=0.035）。根據血氧飽和度＜90%的時間確定的低氧負荷基線時平均為（81.0±55.8）min，隨訪期間縮短至（27.9±42.8）min（P<0.01）[17]。該研究表明，膈神經刺激術除了可以安全、有效地治療中樞性睡眠呼吸暫停外，還可以改善心衰患者的身體機能和降低氧負荷。

2 自主神經干預治療HFrEF 存在的問題

CRT 是心衰治療領域的重大突破，但適合CRT的HFrEF 患者比例較低[18]。加拿大心衰隊列研究觀察到，在156 例左心室射血分數受損（＜35%）患者中，76 例QRS 波持續時間＜120 ms，不適合CRT[19]。一項多中心研究顯示，72 008 例符合CRT條件的心衰住院患者中，18 935（26.3%）例植入CRT 設備，多數為男性（60.0%）和白人（61.9%）[20]。在窄QRS 波心衰患者中，即使存在電或機械不同步，CRT 設備植入也不會帶來明確獲益，甚至產生不利影響[21]，心肌收縮調節器、BAT 和膈神經刺激術為這類心衰患者帶來了希望。越來越多的循證醫學證據促使心肌收縮調節器和BAT 獲得美國FDA 批準和歐盟CE 認證，并成為這些患者的潛在治療選擇，膈神經刺激術也可作為治療心衰患者中樞性睡眠呼吸暫停的一種策略。

自主神經調節是復雜的，需要進一步解決的問題也較多：（1）劑量反應：機械療法的“劑量”概念比藥物療法復雜得多，需同時調節10 多種不同的參數，并有數百種可能的組合。在針對心衰的迷走神經刺激設置中，盡管緩慢而逐漸地增加滴定過程，但可以達到的最大電流幅度通常受到脫靶副作用的限制，例如局部疼痛、聲音改變和咳嗽，反映與心臟B 型和C 型纖維相比，喉返神經A 型纖維的募集閾值較低[22]。口服藥物的目標劑量在心衰常規治療中至關重要，生物電刺激的參數和方案也如此。許多研究在頻率、電流脈沖寬度和占空比方面采用了不同的刺激參數。由于患者的交感迷走神經平衡在疾病過程中發生變化，因此可能需要改變刺激參數，并不是“一勞永逸”的。未來的研究還應考慮相關的生物標志物，以評估神經元件的參與和對終末器官功能的影響。（2）植入器械的相互影響：部分心肌收縮調節器候選患者已經在左側胸壁植入了ICD，在已有心臟裝置的地方植入額外的經靜脈裝置和導線可能會增加感染或靜脈阻塞的風險。而且，對于植入其他設備的患者，需要進行額外測試，避免設備-設備交互。同時需要測試ICD，避免對心肌收縮調節器過度感應和不恰當的室性心律失常檢測，以及確保心肌收縮調節器脈沖不會抑制右心室起搏。膈神經刺激術與心肌收縮調節器類似，存在導線移位、血栓形成和未能捕獲膈神經等設備并發癥發生的風險，另外膈神經刺激術的理想治療人群和治療持續時間尚未明確。（3）治療策略的選擇：在HFrEF患者中，交感神經反射性激活通常作為一種補償機制，伴隨迷走神經控制的部分釋放，有助于維持心輸出量并改善血流動力學，對抗交感神經過度激活的治療對HFrEF 患者是有益的。雖然交感神經刺激最初會增加心輸出量，維持血壓和組織灌注，但同時也會增加心肌耗氧量，直接損傷心肌，引發室性心律失常并加速死亡[23]。在動物研究中，HFrEF 繼發于誘發性心肌梗死或心動過速起搏，兩者均為高交感神經、低迷走神經張力狀態，而臨床研究未考慮HFrEF 的病因。此外，選擇哪種類型的自主神經干預最有效？首選迷走神經刺激還是BAT？患者能否耐受在出現不良副作用之前產生自主神經效應所需的刺激“劑量”？如果患者不能耐受所需的刺激，這是否只是理論上的獲益而進一步開展臨床研究是徒勞的？

3 展望

近年來，心衰的自主神經干預治療逐漸興起，一些臨床前研究和臨床研究也顯示，自主神經干預可在一定程度上改善HFrEF 患者的癥狀，但仍有一些問題未得到解決。對于任何干預治療來說，選擇合適的患者至關重要。例如，自主神經功能嚴重受損的心衰患者可能對治療表現出更好的反應，因此應開發合適的篩查工具來評估自主神經功能。另外，糖尿病、左心室瘢痕以及對CRT 無應答的患者也可能對干預治療反應不佳。另一方面，由于自主神經比較復雜，必須考慮到在刺激方法、神經靶點、刺激裝置包裹的纖維類型以及對刺激的預期反應等方面的顯著差異。其他一些重要問題包括：如何選擇適當的刺激劑量？應該刺激右側迷走神經還是兩側都刺激？振幅更重要還是頻率更重要？是否存在最有效的特定振幅與頻率之比？藥物使用得當時是否仍需植入器械治療？在心衰的哪個階段植入器械會使預防策略更有效？因此，未來需要開展更多的研究來評估器械治療HFrEF 的長期療效和安全性。HFrEF 仍然是一種沒有簡單治療方案的心血管疾病，臨床上使用這些新技術仍需慎重，應理性看待。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突