蒙花二至丸聯(lián)合雷珠單抗及577nm激光綜合治療重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床觀察

★ 夏偉 朱劍峰 陳楊磊 孫翌峰 許慧（東臺市中醫(yī)院 江蘇 東臺 224221）

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的病因病理較為復(fù)雜，WHO將其列為三大致盲性眼底病之一。早期非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）病癥較輕，不易察覺，隨著病程進(jìn)展，可能發(fā)展到視力損害嚴(yán)重的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）階段。如何控制DR的進(jìn)展，是一項(xiàng)復(fù)雜的臨床任務(wù)。我科自2016年7月—2019年12月收治的86例重度NPDR患者，經(jīng)蒙花二至丸聯(lián)合雷珠單抗及577 nm激光全視網(wǎng)膜光凝術(shù)綜合治療，取得滿意效果?，F(xiàn)將臨床報(bào)告總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

86例（172眼）NPDR患者中，男性51例，女性35例；平均年齡（53.27±14.63）歲。86例患者隨機(jī)分為兩組。其中觀察組46例（92眼），其中男27例，女19例；發(fā)現(xiàn)糖尿病5年以下者2例、5～10年者13例、10～15年者21例、15年以上有10例；患者術(shù)前平均最佳矯正視力（BCVA）：（0.43±0.26）。對照組40例（80眼），其中男24例，女16例；2例發(fā)現(xiàn)糖尿病少于2年、12例發(fā)現(xiàn)糖尿病5～10年、19例發(fā)現(xiàn)糖尿病10～15年、7例發(fā)現(xiàn)糖尿病15歲年上；患者術(shù)前平均最佳矯正視力（BCVA）：（0.47±0.29）。兩組患者在性別、年齡、病程和視力方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者的治療方案均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)重度NPDR診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：（1）4個(gè)象限中任何一個(gè)象限有20個(gè)以上的視網(wǎng)膜內(nèi)出血點(diǎn)；（2）2個(gè)以上象限有明確的靜脈串珠樣改變；（3）1個(gè)以上象限有明確的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常以及無增生性DR體征。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)［2］（1）血糖未有效控制者（糖化血紅蛋白HbAlc＞10%）；（2）合并有心、肝、腎等器質(zhì)性病變或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；（3）精神病患者及其他不能配合者；（4）妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；（5）不能進(jìn)行熒光素眼底血管造影（FFA）的患者；（6）嚴(yán)重胃腸道疾病或特殊體質(zhì)不能耐受中藥者。

1.3 治療方法

所有患者須完善視力、眼壓、裂隙燈、眼底檢查、B超、OCT、FFA檢查。對照組雷珠單抗注射7 d后聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝治療；觀察組采用蒙花二至丸口服1周后，再行注射雷珠單抗注射7 d后聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝治療。

1.3.1 全視網(wǎng)膜光凝術(shù)參照《眼底病激光治療指南》［3］關(guān)于PRP治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行PRP治療。記錄每例患者的光凝參數(shù)、光斑總量及總次數(shù)。

1.3.2 玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗方法［4］手術(shù)前3 d抗生素眼藥水滴眼，每日3次；術(shù)前1 h復(fù)方托吡卡胺滴眼液滴眼15 min一次，連續(xù)滴4次，使瞳孔散大至4～6 mm；術(shù)前15 min，術(shù)眼表面麻醉鹽酸普魯卡因滴眼劑，0.5 %聚維酮碘稀釋液反復(fù)沖洗結(jié)膜囊?；颊咂教捎谑中g(shù)臺上，術(shù)眼周圍以5%聚維酮碘液消毒，貼服一次性無菌手術(shù)巾。術(shù)眼置入開瞼器，在角膜緣后4 mm將30G針頭垂直于眼球中心插入眼球1 cm，并緩緩注入雷珠單抗0.50 mg/0.05 mL。注射完成后，以無菌棉簽按壓注射部位結(jié)膜面3～5 min，最后在結(jié)膜囊涂典必殊眼膏，包扎術(shù)眼。手術(shù)后3 d內(nèi)監(jiān)測眼壓，滴用抗生素眼藥水，并告知患者如有紅腫、眼痛和視力下降等不適，須及時(shí)就診。

1.3.1.1 對照組對照組患者在玻璃體腔中注射雷珠單抗，然后在手術(shù)后間隔一周行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)，每次約1～2個(gè)象限，間隔7 d后再重復(fù)2～3次。

1.3.1.2 觀察組觀察組患者口服蒙花二至丸（墨旱蓮10 g，女貞子10 g，密蒙花10 g，三七10 g，菟絲子10 g，車前子10 g，蒲黃10 g，石菖蒲10 g后下，煎服，每日早晚各口服1次。觀察組患者中藥湯劑口服一周后行玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗，手術(shù)后間隔一周行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)，每次約1～2個(gè)象限，間隔7 d后再重復(fù)2～3次。中藥湯劑連續(xù)口服2月，中途因服藥出現(xiàn)胃腸道等不適癥狀不能繼續(xù)維持治療時(shí)須退出觀察組。

1.4 觀察指標(biāo)［5］

所有患者均在玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物1周，行PRP后第1、2、3、4月各隨訪1次。檢查患者的最佳矯正視力（best correctedvisual acuity，BCVA）、眼壓、眼前節(jié)及眼底情況，OCT測量黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層平均厚度（centralmacular thickness，CMT），F(xiàn)FA觀察視網(wǎng)膜無灌注區(qū)（nonperfusion area，NPA）情況。依據(jù)激光操作時(shí)記錄的兩組患者激光參數(shù)和光斑總數(shù)。

1.4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)（1）視力評分標(biāo)準(zhǔn)［6］：采用國際標(biāo)準(zhǔn)ETDRS視力表，測量最佳矯正視力（BCVA）。BCVA變化判定標(biāo)準(zhǔn)：①提高：所看到的字母數(shù)增加≥10個(gè)；②不變：所看到的字母數(shù)在10個(gè)內(nèi)波動；③下降 ：所看到的字母數(shù)減少≤10個(gè)。（2）黃斑中心視網(wǎng)膜厚度變化 ：采用德國ZEISSCIRRUS公司生產(chǎn)的VISUPAC450圖像系統(tǒng)進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描，定量精確測量黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度及形態(tài)改變。（3）FFA檢查［8］：采用眼底熒光素造影儀觀察新生血管消褪情況。完全消褪：無灌注區(qū)完全消褪，造影無明顯滲漏；部分消褪：無灌注區(qū)未完全消褪，無灌注區(qū)面積較治療前縮小＞20%；未消褪：無灌注區(qū)未消褪，無灌注區(qū)面積較治療前縮?。?0%或擴(kuò)大。（4）分別記錄兩組患者單眼各自注射雷珠單抗的次數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t值檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 視力

經(jīng)對比分析觀察組第1、2、3、4個(gè)月的視力改善率優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。觀察組患者在治療1月后僅有4例視力下降，占所有患者的8.7%；對照組患者有7例患者視力下降，占比約17.5%。觀察組第2月視力改善的23例，占觀察組50.0%；而對照組僅13例患者視力提高，占對照組32.5%。觀察組所有患者第3月后視力均無退步；而對照組患者第3月仍有6例視力下降，占對照組15.0%。觀察組第4月視力提高26例，改善率達(dá)56.5%；對照組視力提高13例，占對照組的32.5%。綜上，觀察組在整個(gè)治療過程中，第1、2、3、4個(gè)月視力提高情況均優(yōu)于對照組。

表1 兩組患者治療后視力比較 例（%）

2.2 兩組患者黃斑水腫程度比較

觀察組治療后第1月檢查OCT發(fā)現(xiàn)黃斑平 均 厚 度 為（402.8±101.9） μm，對 照 組 約 為（402.8±101.9）μm，觀察組平均厚度較對照組平均厚度下降了約20.1 μm。第2個(gè)月觀察組OCT黃斑平均厚度為（302.6±87.3）μm，對照組約為（351.3±93.7）μm，觀察組平均厚度較對照組平均厚度下降了約48.7 μm。在第1、2個(gè)月，觀察組患者在黃斑水腫的消褪方面優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后黃斑水腫程度比較（ ±s） μm

表2 兩組患者治療后黃斑水腫程度比較（ ±s） μm

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后1月 治療后2月 治療后3月 治療后4月觀察組 46 421.5±87.3 382.7±93.6* 302.6±87.3* 273.4±77.6 277.1±79.2對照組 40 419.4±105.3 402.8±101.9 351.3±93.7 289.2±100.8 284.5±91.3

2.3 兩組患者曝光能量、光斑總數(shù)比較

觀察組患者全視網(wǎng)膜光凝的平均能量及總光斑個(gè)數(shù)均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者曝光能量、光斑總數(shù)比較（ ±s）

表3 兩組患者曝光能量、光斑總數(shù)比較（ ±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別 n 曝光能量/mw 光斑總數(shù)/個(gè)觀察組 46 272±13.28* 1978±39.53*對照組 40 319±21.67 2517±46.27

2.4 兩組患者治療后1、2月FFA情況比較

觀察組在第2月復(fù)查FFA發(fā)現(xiàn)有16例患者無灌注區(qū)完全消褪，約占觀察組所有患者的34.8%，優(yōu)于對照組4例患者（P＜0.05）。第4月復(fù)查FFA有24例（52.2%）患者完全消褪，也稍優(yōu)于對照組17例（42.5%）患者，但是兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療后1、2月FFA情況比較 例（%）

2.5 兩組患者單眼注射抗VEGF因子的次數(shù)比較

觀察組患者中注射1針的患者占27.3%，注射2～3針的占66.6%，注射＞3針患者約占6.1%；對照組患者中僅有2例（6.3%）患者僅注射1針，24例（56.2%）患者注射2～3針，注射＞3針患者約35.0%。觀察組患者平均注射次數(shù)優(yōu)于對照組患者（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者單眼注射抗VEGF因子的次數(shù) 支

3 討論

DR中醫(yī)稱為消渴目病。李傳課［9］認(rèn)為 DR 是在陰虛燥熱與脈絡(luò)瘀滯的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，其主要病機(jī)為陰傷、燥 熱、血瘀，陰陽失衡、臟腑功能失調(diào)是發(fā)病的關(guān)鍵。此病起病隱匿，初起癥狀不顯，可先有多飲、多食、多尿之癥，而目視如常，遷延日久可致視物昏朦、眼前黑影飛舞、腰膝酸軟、乏力、口干燥熱、小便頻數(shù)之癥。中醫(yī)辨證認(rèn)為久病傷陰，氣津耗傷，陰虛生內(nèi)熱，燥熱灼傷津液，津虧則血少，營血虧耗，脈絡(luò)不暢，痰瘀夾滯，津血不能上奉，致清竅失養(yǎng)，神機(jī)失用。中醫(yī)古籍對消渴的病因記載，在《臨證指南醫(yī)案》中載有“三消之證……津涸熱淫而已”［10］。二至丸最早收錄于清代醫(yī)學(xué)大家汪昂所著《醫(yī)方集解》，具有補(bǔ)肝益腎、養(yǎng)陰黑發(fā)之功效。筆者在整理科室前輩多年臨床經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，加入了密蒙花和三七，形成了蒙花二至丸，在臨床實(shí)踐過程中取得了滿意的療效。先輩對疾病病因病理樸素的認(rèn)知并不影響疾病的治療，大量現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)也佐證了蒙花二至丸組方的中藥臨床療效。治療糖尿病視網(wǎng)膜病變可以憑蒙花二至丸一方而達(dá)到調(diào)控血糖、血脂、血壓的臨床目的。蒙花二至丸由墨旱蓮、女貞子、密蒙花、三七、菟絲子、車前子、蒲黃、石菖蒲組成。方中女貞子滋陰補(bǔ)腎，養(yǎng)血明目；墨旱蓮補(bǔ)腎明目，涼血止血，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)墨旱蓮具有高效清除氧自由基和抗氧化的作用［11］，二藥同奏補(bǔ)腎養(yǎng)陰，明目涼血之功，共為君藥。蒲黃化瘀止血，具有止血不留瘀的藥理特性，現(xiàn)代臨床藥理研究發(fā)現(xiàn)蒲黃含有的黃酮類調(diào)節(jié)血脂及抗動脈粥樣硬化的主要成分，可顯著降低血脂，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞［12］；三七活血補(bǔ)虛，化瘀止血，具有“止血不留瘀”的特點(diǎn)，二藥相伍，共奏活血化瘀、利水消腫之功效，共為臣藥。菟絲子清肝明目，補(bǔ)腎利水，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)多糖能有效改善糖尿病患者的糖脂代謝［13］；車前子利水滲濕，清肝明目，表明車前子可以用作臨床降脂和抗氧化作用的輔助治療［14］，促進(jìn)視網(wǎng)膜積液的吸收，有效減輕視網(wǎng)膜水腫，增加了補(bǔ)充增加全方利水之功效，二藥相伍，共為佐藥。密蒙花性涼，具有涼血明目，疏風(fēng)清肝之效，藥性輕靈，在方中為引經(jīng)藥，載藥上行，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，密蒙花具有抑制缺氧狀態(tài)下HUVEC增殖的作用，能印制VEGF因子的釋放與表達(dá)，抑制新生血管的形成［15］；石菖蒲性溫芳香化濕，開竅化痰，能祛除視衣經(jīng)絡(luò)中的濕濁痰凝，二藥一溫一涼，相互配伍，取長補(bǔ)短，理氣而不傷陰，共為使藥。蒙花二至丸配伍嚴(yán)謹(jǐn)，君臣佐使明確，諸藥相伍，共奏補(bǔ)肝養(yǎng)血、滋腎利水、活血通絡(luò)、化瘀而不傷陰之功效。傳統(tǒng)醫(yī)藥的優(yōu)勢在于整體的辨證論治，著眼于全身，不僅僅局限于眼部并發(fā)癥的對癥處理，通過改善全身癥狀、調(diào)和氣血陰陽，而達(dá)到治病求本的目的。

糖尿病屬于代謝性疾病，主要是糖脂代謝異常，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損害，隨著糖尿病程周期的延長，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐年增加。DR的主要危險(xiǎn)因素包括高血糖、高血壓、高血脂、糖尿病病程長、糖尿病腎病、妊娠、肥胖、易感基因等［16］。來自我國的研究顯示，中國大陸糖尿病人群 DR 患病率為 23%，農(nóng)村高于城市，北方高于南方和東部［17］。國內(nèi)有研究結(jié)果證實(shí)，DR患者定期隨診，接受必要、適當(dāng)?shù)囊暰W(wǎng)膜光凝和玻璃體手術(shù)治療，可以使90%的患者避免嚴(yán)重視力下降［18］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要病因是因?yàn)槲⒀芄δ艿漠惓?，造成視網(wǎng)膜組織慢性缺血缺氧，激活VEGF的表達(dá)，促進(jìn)新生血管的形成，導(dǎo)致視網(wǎng)膜纖維增殖膜的增生、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥，損害患者的視功能［19］。DR的早期表現(xiàn)絕大部分僅僅表現(xiàn)為硬滲、微血管瘤、點(diǎn)狀出血、視網(wǎng)膜水腫等非增殖性改變，但隨著病程周期的延長，血糖、血脂的波動，視網(wǎng)膜表面的出血點(diǎn)、微循環(huán)異常改變的增多就發(fā)展到了重度NPDR的階段。這個(gè)階段的臨床緩沖時(shí)間往往很短暫，很多NPDR患者在毫無自覺癥狀的情況下錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)間。一旦病程進(jìn)展達(dá)到PDR階段，大量視網(wǎng)膜表面及玻璃體腔內(nèi)纖維血管膜形成，容易導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如反復(fù)的眼后段出血、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變等，即便通過復(fù)雜的玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)，也難以達(dá)到理想的臨床療效。由于DR病程發(fā)展的不可逆性，現(xiàn)階段臨床治療手段主要還是針對并發(fā)癥的對癥治療，很多時(shí)候醫(yī)生認(rèn)為手術(shù)很漂亮，但是病人并不能獲得很滿意的視力。目前西醫(yī)臨床上針對重度NPDR最主要的治療方法就是玻璃體腔抗VEGF因子、全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)等。臨床上在玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗注射液主要藥理作用就是通過抑制玻璃體腔內(nèi)VEGF因子的表達(dá)，來抑制新生血管的增生，最終達(dá)到延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床進(jìn)展的目的。國外有研究認(rèn)為玻璃體腔注射雷珠單抗后睫狀動脈的收縮期和舒張期峰值流速減低，認(rèn)為雷珠單抗可能使脈絡(luò)膜血管萎縮［20］。實(shí)驗(yàn)研究表明蒙花二至丸能有效增強(qiáng)視網(wǎng)膜抗氧化應(yīng)激損傷能力，改善視網(wǎng)膜細(xì)胞的耐缺氧能力，對抗VEGF因子的表達(dá)，抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成［21］。本研究發(fā)現(xiàn)，蒙花二至丸能有效縮短DR患者的恢復(fù)時(shí)間，減少雷珠單抗的玻璃體腔注射頻次，減少激光光凝的平均能量和點(diǎn)數(shù)。本觀察發(fā)現(xiàn)觀察組大部分患者雷珠單抗注射次數(shù)低于3次，筆者以為是蒙花二至丸減輕了視網(wǎng)膜水腫，縮短了病程所致；而對照組患者仍有37.5%，患者注射次數(shù)多于3次，基本上符合2018年《糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專家共識》推薦的3+PRN原則。但是臨床上抗VEGF藥物的種類較多，每種藥物的分子量及作用原理都不完全一樣，這些特性又直接決定藥物的滲透性和半衰期，也決定了藥物的毒副作用。有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，抗VEGF藥物注射會導(dǎo)致玻璃體腔內(nèi)纖維膜的增殖［22］。多次的玻璃體腔內(nèi)藥物注射增加了牽拉性視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險(xiǎn)，激光光凝會破壞大量的視網(wǎng)膜感光細(xì)胞，并且感光細(xì)胞密度的降低直接降低了患者的視覺質(zhì)量，如視力退步、視野變暗或縮小、患者對比敏感度降低、暗適應(yīng)時(shí)間延長等。如果可以減少激光光凝的次數(shù)，則可以有效減輕激光引起的損害。577 nm純黃激光對黃斑區(qū)視桿細(xì)胞的損傷較傳統(tǒng)532 nm波長綠激光更小、穿透力更強(qiáng)，對合并有黃斑水腫的NPDR患者有更好的臨床療效。在此觀察試驗(yàn)中，觀察組和對照組的所有患者在整個(gè)治療過程中均未出現(xiàn)明顯不適，并且沒有患者因無法忍受治療而退出。近年來大量的臨床數(shù)據(jù)證明了玻璃體腔注射抗VEGF因子是有效的，但因?yàn)榭筕EGF因子價(jià)格昂貴，治療所需費(fèi)用較高，在基層醫(yī)院尚未能廣泛推廣。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者所需要的激光能量和光斑數(shù)量較少，證實(shí)了蒙花二至丸促進(jìn)視網(wǎng)膜水腫和無灌注區(qū)的消褪，通過較低的能量就能達(dá)到理想的光斑效能，無灌注區(qū)的縮小直接減少了激光所需要覆蓋的面積，這樣就起到了降低能量和減少光斑數(shù)量的效果，降低了激光的損傷，保留了更多的有效視網(wǎng)膜面積。再者DR患者往往合并有全身的并發(fā)癥狀，如三高癥狀、肝腎損害、心腦血管疾病等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)往往在治療DR的同時(shí)，仍需要針這些并發(fā)癥給與相對應(yīng)的治療措施，而在針對并發(fā)癥方面中醫(yī)整體出發(fā)辨證論治的的優(yōu)勢體現(xiàn)更加明顯。綜上，筆者以為蒙花二至丸聯(lián)合雷珠單抗及577 nm激光綜合治療重度非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變，較雷珠單抗聯(lián)合577 nm激光治療NPDR更能有效減輕黃斑水腫，促進(jìn)無灌注區(qū)的消褪，減少雷珠單抗的注射次數(shù)，中西醫(yī)結(jié)合，發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥的長處，且費(fèi)用較低，臨床應(yīng)用較為安全。臨床上每個(gè)病人都不盡相同，不必糾結(jié)于中醫(yī)西醫(yī)的區(qū)別，二者應(yīng)取長補(bǔ)短，各盡其能，共同為病人服務(wù)。但是，由于該組臨床觀察中涉及的樣本量較小，而臨床隨訪觀察較短，因此需要進(jìn)一步觀察長期療效。