重癥胃腸腫瘤病人SICU監護時間與術后血清細胞因子水平的相關性分析

閆亞敏,陸晶晶,金培莉,虞正紅,胡 燕

復旦大學附屬中山醫院,上海200032

胃腸腫瘤(gastrointestinal cancers,GICs)是導致腫瘤相關死亡的常見原因之一,占腫瘤總發病率和死亡率的1/3,主要包括結直腸癌和胃癌[1]。隨著全球老齡化、飲食結構和生活方式的改變,胃腸腫瘤的發病率仍在逐年增加。手術和放化療仍是治療胃腸腫瘤的主要手段。因手術或病情需要,重癥胃腸腫瘤病人術后往往轉入外科重癥監護室(surgical intensive care unit,SICU)繼續治療,使病人平穩度過圍術期。SICU監護時間是預測病人臨床結局和指導醫護人員進行床位管理的重要指標[2]。但在臨床診療過程中,由于年齡、性別、疾病嚴重程度、手術應激、并發癥等多種因素的影響,預測病人的監護時間仍充滿挑戰。據報道,細胞因子作為一類能在細胞間發揮調控作用的小分子可溶性多肽蛋白,不僅調控機體免疫應答,同時參與神經元、神經膠質細胞的各項功能[3]。對重癥監護室(ICU)病人來說,炎癥細胞因子的高表達與病人住院時間、住院費用及死亡率有明顯的相關性[4-5]。有研究表明,在創傷和社區獲得性肺炎病人群體中,白細胞介素(interleukin,IL)-6的表達水平與病人疾病嚴重程度評分及住院時間明顯相關[6-7]。但目前仍缺少細胞因子表達水平與腫瘤病人ICU監護時間相關性的研究報道。因此,本研究以胃腸腫瘤病人為研究對象,探討SICU監護時間與細胞因子[(IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]及C-反應蛋白(CRP)的相關性,為臨床進行病人及床位管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年1月1日—2020年12月31日,連續納入收治于復旦大學附屬中山醫院普外科接受手術治療,且術后轉入SICU繼續治療的重癥胃腸腫瘤病人408例。納入標準:①年齡18歲以上;②接受手術治療,無其他腫瘤診斷史,惡性病史及免疫系統疾病;③經解釋,愿意接受本研究,并簽署知情同意書者。排除標準:①過去1個月服用激素類的藥物;②過去1個月有感染病史,服用抗細胞因子相關藥物治療的病人;③有嚴重的細菌感染癥狀或伴膿毒癥。

1.2 重癥胃腸腫瘤準入標準

按照我院普外科制定的準入標準進行納入,滿足其中1條即認定為重癥,主要包括:①年齡≥85歲。②單個重要臟器的嚴重功能不全。重度肺功能異常;心功能不全/心力衰竭[美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級Ⅱ級或以上];尿毒癥需腹膜透析或血液透析維持者;肝功能不全(肝功Child B或C級)、肝硬化、門脈高壓;免疫抑制狀態,長期服用激素類、免疫抑制劑、細胞毒性藥物等;糖尿病病人血糖控制不佳,存在糖尿病并發癥。③2個或2個以上重要臟器功能不全或病變。④6個月內出現急性心腦血管意外,如心肌梗死、腦梗死、腦出血等。⑤術中聯合臟器切除(膽囊切除除外)。⑥術后非計劃性再手術者。⑦其他經科內討論確定為疑難重癥的病人。

1.3 細胞因子檢測

轉入SICU后第1個24 h早晨06:00—07:00進行靜脈采血后立即送檢。血清IL-2、 IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平檢測采用德國柏林生產的IMMULITE 1 000 Immunoassay System進行分析。根據儀器及檢測試劑,檢測正常值分別設定為:IL-2(223～710 U/mL)、IL-6(<3.4 pg/mL)、IL-8(<62 pg/mL)、IL-10(<9.1 pg/mL)、TNF-α(<8.1 pg/mL)、CRP(0～3 mg/L)。

1.4 數據收集

病人轉入SICU 24 h內完成一般基礎資料的收集,如年齡、性別、診斷、手術名稱等;同時根據病人的檢驗報道單記錄IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和CRP的表達水平。出科/死亡前完成SICU監護時間及期間治療方法的收集,如機械通氣、血液透析、氣管切開等。按24 h、48 h、72 h和>72 h 4個節點,對病人的SICU監護時間進行分組。

1.5 質量控制

經課題小組討論統一病人準入標準及相關數據的收集方法、評估標準后,對3名收集人員進行統一培訓,課題負責人每天跟蹤進展情況和質量控制。信息錄入采用雙人核對模式:收集人員對每位病人的資料進行收集和錄入后,交由課題負責人進行資料審核。該研究已通過復旦大學附屬中山醫院倫理委員會的審核(No.B2020-107R)。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 不同特征重癥胃腸腫瘤病人的SICU監護時間比較

不同性別、年齡、住院季節及入院診斷的病人,在24 h、48 h、72 h和>72 h 4個時間節點的比較差異均無統計學意義(P>0.05)。SICU監護時間>72 h的病人接受呼吸機治療的概率為50.0%,且死亡率高達12.5%,明顯高于前3組,差異均有統計學意義(均P<0.001);各組之間接受連續性腎臟替代治療(CRRT)比較差異無統計學意義(P=0.251)。詳見表1。

表1 不同特征重癥胃腸腫瘤病人SICU監護時間比較

2.2 細胞因子表達水平和SICU監護時間的線性相關分析

IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和CRP的表達水平與SICU監護時間的Gamma值均大于0,說明各細胞因子表達水平的高低與SICU監護時間的長短呈正相關。隨著各細胞因子表達水平增高,病人SICU監護時間>72 h的占比明顯增加(P均<0.001)，見表2、表3。

表2 SICU監護時間與各細胞因子水平的單因素分析[M(P25,P75)]

表3 SICU監護時間與各細胞因子的線性相關分析

2.3 SICU監護時間的有序多分類Logistic回歸分析

有序多分類Logistic回歸分析結果表明,與Q1區間相比,IL-8、IL-10、CRP Q4區間病人的SICU監護時間明顯延長,P值分別為0.004,0.015,<0.001。不同表達水平的IL-2、IL-6和TNF-α與病人的SICU監護時間沒有明顯的相關性(P均>0.05)，見表4。

表4 SICU監護時間的有序多分類Logistic回歸分析

3 討論

隨著對腫瘤、炎癥反應和免疫系統相互作用的研究逐漸深入,腫瘤微環境的作用已經成為腫瘤領域基礎和臨床研究的一個重要課題,由腫瘤細胞、相關間質細胞或者免疫細胞介導的炎癥反應也是研究的熱點[8]。不同細胞產生的細胞因子、生長因子、脂質和其他信號分子都會對腫瘤的發生發展產生不同的影響[9]。據報道,細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10在胃腸道腫瘤發病原因及全身系統性炎癥反應過程中均發揮一定作用[10-12]。與正常人和良性腫瘤人群相比,惡性腫瘤病人循環系統中的細胞因子水平明顯升高,且升高程度與腫瘤分期明顯相關。并且,腫瘤治療過程中,往往會對組織細胞造成一定的損害,也會刺激細胞因子的生成與釋放[13]。本研究結果表明,隨著SICU住院時間的延長,胃腸腫瘤病人血清IL-2、IL-8、IL-10、TNF-α和CRP的表達水平均逐漸升高。

雖然目前有關細胞因子與腫瘤病因學的報道較多,但少有研究關注細胞因子表達水平與重癥腫瘤病人術后ICU監護時間的相關性。ICU監護時間對病人的臨床結局有一定的預測價值,如何縮短ICU監護時間及降低圍術期死亡率一直是醫護人員關注的焦點問題。而開展細胞因子表達水平與ICU監護時間的相關研究,有助于從新的視角了解病人ICU監護時間的影響因素,以便及早進行臨床干預,改善病人的結局。目前對ICU監護時間的預測多依賴各種預測模型,Verburg等[14]對11項研究所描述的31個預測模型進行系統綜述,發現沒有任何一個模型可以完全滿足臨床醫生的要求,用來預測成人病人的ICU住院時間或作為床位、人員管理的參考標準。因此,除關注病人自身疾病情況之外,越來越多的醫護人員對一些特殊的生物學指標的監測及管理產生興趣,認為這些指標可以協助預測病人的ICU監護時間及臨床結局。夏維等[15]對心臟破裂術后ICU監護時間延長的風險因素進行分析,發現血乳酸、血細胞壓積和肌酸激酶同工酶的檢測值對預測ICU監護時間延長有統計學意義。

本研究對ICU監護時間和各細胞因子檢測值進行雙向有序多分類資料的線性相關分析結果顯示,IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和CRP的表達水平與ICU監護時間均呈正相關,說明隨著這些細胞因子水平的升高,病人ICU監護時間逐漸延長。進行SICU監護時間的有序多分類Logistics回歸分析發現,與Q1區間相比,IL-8[OR=2.818,95%CI(1.390,5.714)P=0.004]、IL-10[OR=2.232,95%CI(1.170,4.261),P=0.015]、CRP[OR=3.430,95%CI(1.795,6.552)P<0.001]Q4區間病人的SICU監護時間明顯延長。該研究結果得到了國外學者的支持:IL-8在抗感染、免疫應答、腫瘤抑制等方面發揮重要作用,對特異性和非特異性免疫細胞也有較強的趨化作用。研究表明,IL-8可促進多種腫瘤的發生發展,如胰腺癌、鼻咽癌、結直腸癌、肺癌等,同時可在一定程度上預測腫瘤病人的預后[16-17]。IL-10是一種負向調控因子,主要由Th2細胞、活化的B細胞、單核細胞和巨噬細胞分泌,參與免疫反應、腫瘤發展和其他生物調控。據報道,高水平的IL-10與多發性骨髓瘤和甲狀腺癌的不良預后相關[18]。同樣,CRP可以作為獨立的預測因子,用來預測膿毒癥病人的ICU轉入風險、30 d死亡率和ICU住院時間[19]。

ICU監護時間延長往往提示病人病情較重,預后差。本研究納入的408例重癥胃腸腫瘤病人,死亡16例,ICU監護時間>72 h的10例,占比高達62.5%。檢測血清IL-8、IL-10和CRP水平對預測病人ICU監護時間有重要的實用意義,且簡便易行。縱觀現有的研究,預測方法大多只考慮病人的特征,且這些方法并不是較好的預測ICU監護時間的模型。未來可考慮關于醫院特點、ICU政策和實踐的數據,更全面有效的預測病人ICU監護時間,為臨床工作提供實踐指導。