基于腸道菌群探討2型糖尿病之“濁毒”病機

萬小露 葉倩樺 方馨薇 彭良岳 唐奇志

基金項目： 廣東省中醫藥局科研項目(20201053)

作者單位： 510400 廣州中醫藥大學附屬廣東中西醫結合醫院內分泌科[萬小露(碩士研究生)、葉倩樺(碩士研究生)、方馨薇(碩士研究生)、彭良岳、唐奇志]

作者簡介： 萬小露 (1994- )，2019級在讀碩士研究生。研究方向：中西醫結合治療內分泌科疾病。 E-mail:wanxiaolu33@foxmail.com

通信作者: 唐奇志(1970- )，碩士,主任醫師，碩士生導師。研究方向:中西醫結合治療內分泌科疾病。 E-mail:nhzyytang@126.com

糖尿病是以血糖升高為主的慢性代謝性疾病，其發病率不斷上升并趨于年輕化。2017年，全世界約有4.25億糖尿病患者，據估計，到2045年糖尿病患者人數將增加到7億[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的病因及發病機制極為復雜，至今尚未完全闡明。近年研究表明，T2DM患者普遍存在腸道菌群失衡，腸道菌群失衡在T2DM發生和發展中起著重要作用。糖尿病在中醫屬“消渴”范疇，歷代認為其基本病機是陰虛燥熱，但隨著現代高熱量飲食和缺乏運動等生活習慣的改變，機體易出現脾胃濁邪壅滯，致濁毒內蘊之消渴病。如今，“濁毒”理論的提出更符合現代消渴病的病機。筆者發現現代腸道菌群的研究與2型糖尿病的 “濁毒”病機密切相關，為中醫從濁毒論治2型糖尿病提供新的途徑。本文以腸道微生態為切入點，探討2型糖尿病的“濁毒”病機。

1 腸道菌群失衡影響T2DM發生發展的機制

人體的腸道有著數以億計的菌群微生物，這些微生物參與機體營養物質的吸收和代謝，并與腸粘膜屏障的形成和機體免疫系統的調節密切相關[2]。大量研究表明[3-4]，T2DM患者和健康人群的腸道菌群在組成和豐度上都存在差異。與T2DM相關核心菌群主要集中在厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門以及雙歧桿菌，T2DM患者腸道微生物群的主要改變包括厚壁菌的數量顯著降低，擬桿菌和變形菌顯著增加。這些腸道菌群的改變會通過多條途徑影響宿主的能量代謝，最終導致T2DM的發生。

1.1 腸道菌群失衡會影響短鏈脂肪酸的含量，造成宿主的能量代謝紊亂和胰島素抵抗

短鏈脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)是膳食纖維經腸道菌群代謝后的產物，其主要成分有乙酸、丙酸和丁酸等。丁酸是腸上皮細胞的重要能源，可以改善機體血糖水平，促進腸粘膜細胞的修復，減少炎癥因子和腸上皮細胞腫瘤因子的產生。研究表明與正常人相比，T2DM患者的腸道中產生丁酸鹽的菌群豐度明顯降低，腸道丁酸含量與T2DM發生密切相關[5]。若腸道中的丁酸含量降低會導致胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，腸絨毛膜生長緩慢，使腸道屏障功能減弱。而乙酸和丙酸主要是肝糖異生和脂肪生成的底物，二者含量上升會引起IR[6]。另外SCFAs還可以通過與腸粘膜上的G蛋白偶聯受體結合，促進腸粘膜細胞分泌胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和胃腸激素肽YY(peptide YY，PYY)，減緩胃腸道蠕動，延長胃內容物排空的時間，增加營養物質的吸收，同時通過作用于中樞神經系統抑制食欲，保持機體的能量平衡。GLP-1 在血糖升高時會刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，維持血糖穩定，改善胰島素敏感性。因此SCFAs對宿主糖代謝的影響具有多效性。高糖、高脂的不均衡飲食結構導致腸道內穩態遭到破壞，腸道菌群中有益菌產生的短鏈脂肪酸含量就會降低，影響宿主的能量代謝，造成胰島素抵抗，促進了T2DM的發生和發展[7-8]。

1.2 腸道菌群失衡會使膽汁酸代謝減弱，導致糖脂代謝紊亂和T2DM的發生

膽汁酸是肝臟膽固醇降解的代謝產物，它在調節能量代謝和抑制腸道細菌過度增殖中起到重要作用。腸道菌群參與膽汁酸代謝過程，腸道菌群將初級膽汁酸代謝成次級膽汁酸過程，激活了法尼醇X受體(farnesol X receptor，FXR)和G蛋白偶聯膽汁酸受體5(GPR5 for bile acids,TGR5)，進而激活相關的信號傳導通路，參與機體調節葡萄糖、脂質代謝過程[9-10]。TGR5被激活后還可以促進腸道細胞分泌GLP-1，起到了維持血糖穩定，改善胰島細胞功能的作用。一項研究證明小鼠敲除FXR基因后，會出現糖耐量減低和胰島素敏感性下降現象。腸道菌群失衡會導致膽汁酸代謝減弱，FXR與TGR5受體激活減弱，進而致糖脂代謝紊亂和T2DM的發生[11]。FXR對調節糖脂代謝至關重要，FXR與TGR5激動劑將有望成為治療脂質代謝紊亂和T2DM新藥物的靶點。

1.3 腸道菌群失衡會產生代謝性內毒素，造成腸道黏膜屏障的破壞

T2DM患者及肥胖人群的腸道微生態發生變化，雙歧桿菌、梭菌屬等有益菌比例下降，革蘭氏陰性菌比例上升。革蘭氏陰性菌的外膜的主要成分是脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)，最早Cain團隊用高脂飼料的肥胖小鼠實驗證實LPS是機體代謝低水平慢性炎癥產生的重要因子，血漿中的LPS增多會導致代謝性內毒素血癥并引發肥胖，進而形成了“代謝性內毒素”學說[12]。腸道菌群失衡引起過多的LPS釋放，LPS通過與CD14、Toll 樣受體等途徑刺激多種炎癥因子的產生，使機體產生慢性系統炎癥，導致肥胖及胰島素抵抗的發生[13]。此外腸粘膜屏障作用對機體抵抗代謝性內毒素的產生至關重要。完整的腸粘膜屏障功能是由緊密連接的蛋白組成，主要為ZO-1和Occludin蛋白。腸黏膜屏障可防止毒素和病原體等物質的進入。高脂肪飲食會引起腸道屏障功能障礙，使腸粘膜的通透性增加，促進了菌群異位和內毒素轉移，進一步促進了全身慢性炎癥的發生和發展[14]。腸道黏膜中的黏蛋白具有降解細菌、抑制腸道炎癥反應的作用。研究證實T2DM患者的糞便中Akkermansia細菌顯著增多，Akkermansia細菌會降解黏蛋白，破壞腸道黏膜屏障，加劇炎癥因子的釋放[15]。這提示腸道菌群引起的代謝性內毒素的產生和或腸道黏膜屏障的破壞是T2DM的重要發病機制。

2 T2DM之濁毒病機

2.1 脾不散精，濁邪困脾是T2DM發病的起始因素

T2DM在中醫歸屬于“消渴”“脾癉”“消癉”范疇。消渴一詞最早見于《素問·奇病論篇》：“肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”歷代醫家將消渴病機歸納為陰虛燥熱，滋陰潤燥成為治療消渴的主要原則。但隨著膳食結構、生活方式的改變，現代許多學者對消渴也有了新的認識，“濁毒”理論在T2DM的臨床運用中得到了廣泛的認可[16-17]。近年來早期T2DM患者三多一少癥狀不明顯，而本病常見于體胖身重之人。因體胖之人常有飲食不節、喜食膏粱厚味之習，易損傷脾胃，脾氣散精功能失常，水谷精微不能散布于全身，導致精微物質積聚，精聚成濁。這正如岳仁宗教授提出的“離經之精便是濁”。因而濁邪便成為消渴病發病的基礎[18]。濁為陰邪，易襲脾陽，加之脾喜燥惡濕，則濁陰之邪易困阻脾陽，濁邪困脾則出現形體肥胖、倦怠乏力、大便不爽等癥狀。故T2DM早期以脾不散精、濁邪困脾為主。

2.2 濁毒入血，痹阻脈絡是T2DM后期致病之標

《金匱要略心典》曰：“毒者，邪氣蘊結不解之謂”，認為偏盛之氣為毒，或邪氣蘊結日久可化為毒。濁邪久聚，蘊結日久化熱，而成為濁毒。濁毒入血，隨氣血運行，可停滯多個部位，致病廣泛，這與T2DM后期易出現多種并發癥相符。濁毒為實邪，以氣血為載體，無所不及。一旦留結，阻礙氣機運行，阻塞脈絡，血液不能正常運行則凝滯為血瘀，阻滯臟腑和全身絡脈，瘀血影響氣血生成和運行，臟腑及肢體的絡脈失于充養，則肢體功能活動受限，逐漸形成糖尿病后期諸多微血管并發癥[19-20]。正如《血證論》所云：“瘀血在里則渴，所以然者，血與氣不相互離，內有癖血，故氣不得通，不能載水津上行，是以為渴，名曰血渴。”因此，濁毒入血，痹阻脈絡，成為T2DM后期發展的重要關鍵。

3 從“濁毒”理論認識腸道菌群失衡致T2DM的發病機理

3.1 脾不散精，濁邪困脾——飲食失宜、情志失調等致菌群紊亂

《素問·經脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行。”在生理功能上，脾胃運化、腐熟水谷，加之小腸分清別泌，下傳糟粕于大腸，三者共同參與飲食水谷在體內的消化、吸收、排泄。李杲曾提出“大腸小腸皆屬于胃”，由此大腸、小腸與脾胃共同構成了中醫脾胃功能。近現代研究發現腸道微生物的功能與脾胃功能有相同之處[21]。人體腸道菌群可以產生多種代謝酶，幫助宿主分解食物殘渣，同時利用分解產物為宿主提供能量，為菌群生長繁殖提供營養物質[22]。腸道菌群這種功能正是體現了脾胃腐熟水谷、運化精微的功能。故腸道微生物雖部位在腸道，功能卻歸屬于脾胃。

3.2 濁毒入血，痹阻脈絡——腸道屏障破壞，內毒素入血，產生全身慢性低度炎癥

《脾胃論·飲食勞倦所傷始為熱中論》言：“若飲食失節，寒溫不適，則脾胃乃傷。”濁毒致病早期由于飲食不節，脾胃運化失常，精微不化，蓄積體內，化為濁邪。濁邪又易困阻脾胃，影響小腸泌清別濁、大腸傳導功能。正如《靈樞·小針解》載：“濁留于腸胃，言寒溫不適，飲食不節，而病生于腸胃，故命曰濁氣在中也。”此階段，與早期T2DM患者腸道菌群失調，導致糖、脂代謝異常，產生胰島素抵抗階段相吻合。高糖、高脂飲食會導致腸道菌群有益菌及致病菌比例及豐度的改變，腸道菌群通過影響短鏈脂肪酸的含量及膽汁酸的代謝，使糖脂在體內大量堆積，成為濁邪，導致血糖、血脂升高，產生胰島素抵抗。早期濁邪困脾階段，相當于T2DM前期，此時可通過調整飲食生活習慣，并運用健脾益氣、升清降濁中藥，改善前期癥狀，甚至可能能在一定程度上逆轉疾病發展。

濁毒致病后期，濁毒入血的過程與腸道菌群失調導致代謝性內毒素血癥過程相吻合。長期的腸道菌群失調會造成有害的代謝產物增多，形成內毒素血癥。長期炎癥狀態使得腸腔血管壁受損，炎癥因子和有害代謝產物透過血管壁進入腸腔[25]。腸道菌群失調產生的各種炎癥因子可類比于中醫濁毒之邪，慢性炎癥引起T2DM多種并發癥，與后期濁毒入血后，阻滯各臟腑脈絡，而導致消渴變證的發病過程相符。大量的研究也表明，化濁解毒類的中藥可改善機體慢性炎癥，治療糖尿病后期的各種并發癥[26]。

3.3 化濁解毒法可通過調節腸道菌群治療T2DM

大量研究表明，許多中藥的單體與復方具有調節腸道菌群、增加益生菌比例的作用。基于濁毒理論，化濁解毒方多以清熱解毒利濕、補益氣血、利水滲濕、活血化瘀、芳香化濕類的藥和理氣藥物進行隨證組方[27]。其中常用到的具有補氣健脾的黃芪和人參，含有皂苷類化合物，皂苷類化合物可通過調節腸道變形桿菌和擬桿菌等有益菌的比例，從而起到調節糖代謝、降低血糖水平的作用。具有清熱解毒作用的黃連，有效成分主要為小檗堿，小檗堿被證實具有增加腸道丁酸鹽濃度，起到改善血糖和胰島素抵抗的作用[28]。在化濁解毒組方中大黃使用頻率最高，大黃具有清熱解毒、涼血化瘀等作用，主要成分是大黃素。大黃素可以通過抑制DPP-4等多途徑調節糖脂代謝，降低炎癥水平，改善胰島素抵抗，對糖尿病腎病及周圍神經病變起到改善作用[29]。炎癥因子水平升高會損傷血管內皮細胞，引起糖尿病血管并發癥。臨床上常用川芎等活血化瘀藥治療糖尿病腎病，其主要成分川芎嗪能有效降低炎癥因子水平，改善糖尿病的微血管病變[30]。楊愛成用白術、茯苓、絞股藍等藥物組成加味四君子湯，降低了大鼠模型的炎癥水平，起到了降糖、降脂、抗炎的作用[31]。王斌在實驗及臨床觀察中證實化濁解毒方藥(黃連、大黃、黃芩、姜黃、佩蘭、枳實等)可整體調節胃腸功能，促進T2DM患者GLP-1分泌[32-33]。如上所述，化濁解毒類的中藥含有的生物活性成分通過改善腸道菌群組成及結構、調節糖脂代謝、降低機體炎癥反應、恢復腸道屏障功能等多種途徑起到治療糖尿病的作用。研究中藥中有效成分和腸道菌群間的作用機制可為經驗組方的研發提供思路，以期發現治療糖尿病的最佳中藥復方。

4 結語

腸道菌群被稱為“人體的第二基因組”，與T2DM的發生發展密切相關。中醫濁毒理論也成為現代T2DM發生發展的重要病機。從腸道菌群的角度闡釋濁毒理論，深化了中醫脾胃與腸道菌群之間的關系。濁毒致病的演變規律與現代醫學研究下的機體腸道菌群失衡而變生T2DM的發病機制具有一致性，進一步證實了中醫濁毒致病的科學內涵。化濁解毒類的中藥及有效成分可調節腸道菌群，有望拓展中醫藥腸道靶向給藥防治糖尿病的新視野。