血清高t-PINP /β-CTX比值和正常低TSH水平與老年女性骨質疏松性椎體骨折相關性研究

徐文 鄒明 岳建彪*

1 成都體育學院附屬體育醫院,四川 成都 610041 2.四川省骨科醫院,四川 成都 610041

骨質疏松是骨量減少和骨結構紊亂的結果，是單位時間內分解的骨量大于新生骨的數量時發生的一種全身性骨骼疾病，易發生骨折。骨折給個人帶來沉重負擔，還會導致殘疾，甚至死亡。由于社會老齡化日益加劇，這一負擔將急劇增加[1]。在絕經后婦女中，由于骨質疏松而導致的骨折風險為50%，比腦卒中、心肌梗死等更常見[2]。中國大于50歲的女性骨質疏松癥患病率近三分之一[3-4]，且是世界上老年人口絕對數量最多的國家[5]，骨質疏松癥患者較多。骨質疏松性骨折最常見的是椎體骨折，50歲以上女性椎體骨折患病率約為15%，患病率隨增齡而漸增[5]。已知甲狀腺功能不全會導致心血管疾病、骨折、認知障礙、抑郁和死亡風險增加。臨床甲亢患者的骨轉換增加和骨重建周期縮短，是骨質疏松和脆性骨折的公認危險因素。即使是輕微或短暫的甲狀腺狀態紊亂也會增加骨折風險，但甲狀腺疾病的癥狀可能是非特異性的，也是老年人常見的癥狀[6-7]。促甲狀腺激素(TSH)是甲狀腺功能障礙診斷的基石，可獨立于甲狀腺激素調節骨重建。最近的證據[8]也表明，即使在甲狀腺正常范圍內，TSH濃度的變化也可能與髖部骨折和心房顫動等不良的臨床結果相關，甚至是老年全因死亡的獨立危險因素。但參考范圍內TSH濃度對骨轉換狀態、骨轉換標志物與脆性骨折風險的關系仍有爭議，這可能與TSH參考范圍選擇、骨標志物測定的異質性等有關。本研究擬通過測定住院老年骨質疏松患者的TSH水平及相關骨代謝指標，了解其對骨轉換狀態的影響及與老年女性骨質疏松性椎體骨折的相關性，以期識別老年女性甲狀腺狀態正常的患者發生骨質疏松性椎體骨折的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月收治入四川省骨科醫院老年骨科、內科的年齡≥60歲的老年甲狀腺功能正常女性患者，共228例，年齡(74.77±6.55)歲。納入標準：依據病歷中出院診斷，且符合骨質疏松診療指南[5]中的標準之一(髖部或椎體脆性骨折，DXA測量的中軸骨骨密度或橈骨遠端1/3骨密度的T值≤-2.5，骨密度測量符合低骨量[(-2.5

1.2 方法

所有納入患者于入院后24 h內，采集空腹血3～5 mL，使用署科LD-5 G離心機3 000 r/min離心10 min后于當日在羅氏cobas e601電化學發光法儀上完成TSH、N-MID OC、t-PINP、β-CTX，25-(OH)VitD測定。測試期間所有項目均使用羅氏質控品進行室內質控，實驗期間累積變異系數(CV%)：TSH為3.79、N-MID OC為8.5、t-PINP為4.77、β-CTX為5.79，25-(OH)VitD為6.75。使用GE雙能X射線骨密度儀測量骨密度、運用島津COLLIMATOR TYPE R-300 DR進行胸腰椎X線側位片采集用于骨質疏松癥的診斷。依據胸腰椎X線側位影像顯示是否合并椎體骨折將其分為無骨折組(A組)和骨折組(B組)。本研究獲四川省骨科醫院倫理委員會批準，批準號：2019-6-10-1。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 A組與B組患者一般資料與檢測指標比較

A組納入72例受試者，B組納入156例，但兩組受試者年齡無統計學意義(P>0.05)。B組TSH含量較A組降低，t-PINP、t-PINP/β-CTX比值及N-MID OC/β-CTX比值較A組增加，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料與檢測指標比較Table 1 Comparison of two groups of general data and test indicators P75)]

2.2 是否椎體骨折與各實驗室檢測指標相關性

雙變量相關性分析顯示老年女性骨質疏松性椎體骨折與TSH呈顯著負相關(r=-0.357，P<0.05),與t-PINP、t-PINP/β-CTX比值呈顯著正相關(r=0.149，0.202，P均<0.05),與年齡、N-MID OC、β-CTX、25(OH)D及N-MID OC/β-CTX比值無相關性(r=0.096、-0.097、0.38、0.156，P均>0.05)，見表2。

表2 椎體骨折與各實驗室檢測指標相關性

2.3 TSH與骨代謝指標的相關性

雙變量相關性分析顯示老年女性骨質疏松患者TSH僅與t-PINP呈顯著負相關(r=-0.135，P=0.042),與其它骨代謝指標無明顯相關性。

表3 TSH與骨代謝指標相關性

2.4 椎體骨折與實驗室檢測指標的風險因素

將組間比較P值小于0.1及有明顯相關性指標納入二元Logistic回歸分析，進行向前逐步回歸篩選風險因素，顯示TSH、t-PINP/β-CTX比值為椎體骨折的風險因素，校正OR分別為0.375(95%CI：0.259～0.544)，1.006(95%CI：1.002～1.010)，P均<0.05，見表4。

表4 椎體骨折二元Logistic回歸分析

2.5 TSH、t-PINP/β-CTX及二者聯合用于老年女性骨質疏松性椎體骨折診斷價值

TSH、t-PINP/β-CTX比值與TSH聯合t-PINP/β-CTX比值均可用于老年女性骨質疏松性椎體骨折的輔助診斷，但其cut-off值特異性與陰性預示值均不高，即使二者聯合檢測能增加AUC，但與單獨檢測時差異無統計學意義，Z值分別為1.414，1.534(P均>0.05)，見表5、圖1。

表5 TSH、t-PINP/β-CTX比值與二者聯合診斷分析(95% CI)Table 5 Analysis of TSH, t-PINP/β-CTX ratio and their combined diagnosis(95% CI)

圖1 TSH、t-PINP/β-CTX比值與二者聯合ROCFig.1 ROC of TSH, t-PINP/β-CTX ratio and both combined

2.6 TSH、t-PINP/β-CTX比值分層與椎體骨折風險

將TSH水平進行三分層(第1層:0.27～1.70；第2層:1.71～2.61；第3層：2.62～4.2)，骨折發生率第1、2層較第3層明顯增加(χ2值分別為26.82,11.69；P值分別為<0.01，0.01),而第1層與第2層沒有明顯差異(χ2=3.59；P=0.06)。t-PINP/β-CTX比值三分層(第1層:<126.45；第2層:126.45～204.48；第3層：>204.48)，骨折發生率第3層較第1層明顯增加(χ2=18.82；P<0.01)，與第2層無明顯差異(χ2=4.49；P=0.03)，第2層較第1層無明顯差異(χ2=5.40；P=0.02)，見表6。三分層Logistic回歸分析，TSH以最高層為參考層，表明TSH越低，老年女性椎體骨折風險越高，最低層骨折發生風險是最高層的約14倍，中間層是最高層的約5.5倍，其校正OR分別為13.76(95%CI：5.35～35.38)、5.40(95%CI：2.38～12.25)。t-PINP/β-CTX比值以最低層為參考，表明t-PINP/β-CTX比值越高，老年女性椎體骨折風險越高，最高層骨折發生風險是最低層的約11倍，中間層是最低層的約5倍，其校正OR分別為11.11(95%CI：4.11～30.00),4.64(95%CI：2.00～10.76)，見表7。

3 討論

骨質疏松癥是一種無聲的疾病，和甲狀腺疾病均是老年人的常見病。多數患者直到第一次骨折發生時才出現癥狀，最有效的方法是識別危險因素，以便及時影響它們，減輕和減緩骨質疏松癥的后果。眾所周知，甲狀腺功能紊亂可能是骨質疏松癥的原因，而TSH是診斷甲狀腺功能紊亂的首選指標，TSH的生理變化可能是骨質疏松癥發病基礎的早期指標[11]。

TSH在正常范圍內是否會導致骨丟失和骨折風險的研究仍存在差異。Siru等[12]發現甲狀腺功能正常范圍內的TSH與骨折風險之間沒有關聯，不能預測髖部骨折的發生。陳慶玲、秦利平等[13-14]發現絕經后女性TSH水平降低與骨質疏松性骨折風險增加相關。Graziano等[8]發現在老年甲狀腺功能正常的受試者中，正常的低TSH與老年女性髖部骨折風險相關。本研究發現，參考范圍內TSH含量與老年女性骨質疏松性椎體骨折有明顯相關性，骨折組較非骨折組明顯降低，是椎體骨折獨立危險因素，可獨立預測并輔助診斷老年女性骨質疏松性椎體骨折的發生，其含量越低，椎體骨折的發生率越高，發生風險越高，最低層是最高層的14倍。與Abrahamsen等[15]在基線TSH正常的患者中發現TSH低于人群平均值每1SD，主要骨質疏松性骨折的風險顯著增加一致。這與TSH的獨立骨骼效應有關。

表6 TSH、t-PINP/β-CTX比值分層與椎體骨折發生率 [n(%)]

表7 TSH、t-PINP/β-CTX比值分層與椎體骨折二元Logistic回歸分析Table 7 Binary logistic regression analysis of TSH, t-PINP/β-CTX ratio stratification and vertebral fracture

骨代謝指標中骨形成與骨吸收標志物合稱為骨轉換標志物(BTMs)[16]，主要有PINP、骨鈣素、CTX等。IOF和IFCC推薦血清PINP和β-CTX作為參考BTMs[17]。PINP是在I型膠原合成過程中產生的，與骨形成顯著相關。CTX是I型膠原分解的產物，其從骨中釋放的速率是破骨細胞吸收活性的有用反映，與骨吸收顯著相關[17-18]。骨鈣素由成骨細胞和骨細胞合成和分泌，構成骨基質的主要非膠原蛋白，與鈣的高親和力有關，是評價骨轉換的良好標志物，也是成骨細胞和破骨細胞之間的重要偶聯物。維生素D體內主要形式為25(OH)VitD，在骨代謝中起著關鍵作用，對骨細胞呈現多種作用。目前大量關于BTMs在骨質疏松性骨折的風險評估及預后價值的研究結果相互矛盾，大多數都集中在單獨的BTMs上，與BTMs顯著的分析和生物學變異性有關，僅推薦用于監測骨質疏松癥治療的療效和依從性。本研究通過構建t-PINP/β-CTX比值[19]表征總骨形成和吸收之間的平衡來克服單獨檢測BTMs的差異，反應與老年女性椎體骨折的風險及與參考范圍內TSH的關系。本研究發現PINP/β-CTX比值可獨立預測并輔助診斷老年女性骨質疏松性椎體骨折的發生，其AUC為0.696，cut-off值為91.6,比值越高，骨折發生率越高，骨折風險越高，最高層骨折發生風險是最低層的約11倍。通常骨形成和骨吸收是耦合的，但并不總是保持平衡，在老年人中，骨丟失是因為重建變得不平衡，骨轉化速率與正常不一致。女性在絕經后骨轉換增快，骨鈣素升高，進入老年后逐漸下降[16]，本研究在老年女性骨質疏松椎體骨折中并未發現骨鈣素及調節骨代謝的25(OH)VitD、骨吸收標志物β-CTX有明顯變化，表明骨折組患者骨轉化速率與未骨折組并無明顯差異，但骨形成標志物t-PINP及t-PINP/β-CTX 比值明顯增加，表明骨形成和骨吸收之間并未保持平衡，有利于前者。這可能與參考范圍內TSH低值對BTMs的影響有關。TSH與PINP呈明顯負相關，表明在老年女性骨質疏松患者中，低TSH可能對骨重建平衡中骨形成影響更大，進而影響其骨重建平衡。而TSH是骨重建的負調節因子，它通過成骨細胞和破骨細胞中表達的促甲狀腺素受體(TSHR)來調節骨重建偶聯，可激活成骨細胞和抑制破骨細胞而具有骨保護作用[20]。TSH結合t-PINP/β-CTX 比值對老年女性骨質疏松性椎體骨折診斷價值并未較單個檢測指標有明顯改善，表明TSH對BTMs變化的影響機制仍需進一步研究。

當然，本研究也存在一些局限性，對TSH參考范圍的選取并未按年齡進行設置。已有研究[21]表明，隨著年齡的增長，TSH的分布逐漸向高濃度轉移。Tsourdi等[7]發現女性TSH與骨轉換標志物呈正相關，與本研究的發現不同，可能與TSH參考范圍的選取不同有關。即使本研究所采用在參考范圍內的低TSH也可能代表輕度甲狀腺功能亢進，可加速骨丟失，其對骨代謝指標的影響及骨折風險的評估也會隨參考范圍的選取而有不同。由于人口日益老齡化，應在日常實踐中使用特定年齡的TSH參考區間，確定老年人的最佳TSH閾值，以避免甲狀腺功能錯誤分類，更好的識別、預測老年女性椎體骨折風險因素。

綜上所述，血清高t-P1NP/β-CTX比值與正常低TSH水平與老年女性骨質疏松性椎體骨折明顯相關，TSH水平越低，t-P1NP/β-CTX比值越高，椎體骨折發生風險越高，二者均可預示其發生，但總體特異性較低，TSH、t-P1NP/β-CTX比值是老年女性骨質疏松性椎體骨折簡單有效且在實驗室容易獲得的風險評估指標。然而，TSH參考范圍應需按年齡進一步選取合適的范圍，以更好地了解其對骨代謝平衡的影響，同時還需選取更多病例進行驗證，為骨質疏松性骨折的風險評估提供總體適用性。