預防性肝動脈灌注化療對胰腺癌術后長期生存的影響

陶玉龍 馮文明 黃三雄

[摘要] 目的 探討預防性肝動脈灌注化療（HAIC）對胰腺癌（PC）術后長期生存的影響。 方法 收集2010年6月至2015年5月間在湖州師范學院附屬第一醫院接受手術切除的87例PC患者資料。根據術后輔助化療模式，將患者分為HAIC組（n=43）和對照組（n=44）。HAIC組術后接受2個周期HAIC和4個周期靜脈化療，對照組接受6個療程靜脈化療。觀察兩組長期生存情況及化療毒性。 結果 HAIC組5年總生存率為25.58%，對照組為18.18%，HAIC組顯著高于對照組（P<0.05）。兩組的毒副作用比較，差異無統計學意義（P>0.05），無化療相關死亡發生。 結論 預防性肝動脈灌注化療可顯著改善胰腺癌術后患者長期生存，且安全性好。

[關鍵詞] 胰腺癌;肝動脈灌注化療;靜脈化療;長期生存

[中圖分類號] R735.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）02-0053-04

Effect of preventive hepatic arterial infusion chemotherapy on long-term survival after pancreatic cancer surgery

TAO Yulong? ?FENG Wenming? ?HUANG Sanxiong

Department of Surgery， the First Affiliated Hospital of Huzhou Teachers College， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of preventive hepatic arterial infusion chemotherapy （HAIC） on long-term survival after pancreatic cancer （PC） surgery. Methods The data of 87 PC patients who underwent surgical resection in the First Affiliated Hospital of Huzhou Teachers College from June 2010 to May 2015 were collected. They were divided into the HAIC group （43 patients） and the control group （44 patients）， according to the mode of postoperative adjuvant chemotherapy. The HAIC group were given 2 courses of HAIC and 4 courses of intravenous chemotherapy after surgery， and the control group were given 6 courses of intravenous chemotherapy. The long-term survival and chemotherapy toxicity were observed and compared between the two groups. Results The 5-year overall survival rate of the HAIC group was 25.58%， which was significantly higher than that of the control group as 18.18%（P<0.05）. There were no significant differences in toxicity and side effects between the two groups（P>0.05）. There were no chemotherapy-related deaths occurred. Conclusion Preventive hepatic artery infusion chemotherapy can significantly improve the long-term survival of patients with pancreatic cancer after surgery， with good safety.

[Key words] Pancreatic cancer; Hepatic arterial infusion chemotherapy; Intravenous chemotherapy; Long-term survival

胰腺癌（pancreatic cancer， PC）目前仍然是致死率極高的惡性消化道腫瘤，即使在接受根治性胰腺切除術后5年總體生存率仍低于10%[1-2]。胰腺癌術后復發率居高不下，中位生存期僅接近1年，這表明單純手術是不夠的[3-4]。因此術后復發是胰腺癌根治性切除后治療失敗的常見原因[5]?；熓且认侔└涡郧谐笞钪匾闹委煵呗灾?，但目前常用的化療仍不能達到滿意的臨床療效，且不良反應嚴重[6-8]。因此，開發一種新的治療模式具有重要的價值。先前的研究顯示，肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemo-therapy，HAIC）可顯著預防結直腸癌術后異時性肝轉移，改善預后。因此，本回顧性研究旨在探討HAIC是否具有改善胰腺根治性切除術后患者長期生存的潛力，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年6月至2015年5月間在湖州師范學院附屬第一醫院接受胰腺癌根治手術的87例胰腺癌患者的醫療檔案。納入標準[9]：①病理證實為胰腺導管腺癌者;②既往未接受抗腫瘤治療者;③KPS評分（KPS）≥70分者;④切除后生存時間>6個月者;⑤Child-Pugh分級為A～B級者;⑥骨髓和腎功能正常者;⑦年齡18～75歲。排除標準[9]：①不可切除的胰腺癌者;②術后生存期<6個月，無法耐受化療者。

根據術后輔助化療模式，將患者分為HAIC組（n=43）和對照組（n=44）。HAIC組術后接受2療程HAIC和4療程靜脈化療，本研究經醫院醫學倫理委員會批準執行，且患者對本研究知情同意。對照組接受6療程靜脈化療。兩組患者在性別、年齡、術前CA19-9 水平、腫瘤位置、腫瘤分期、病理分化、淋巴結轉移和門靜脈侵犯情況等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

術后28 d內開始化療，每4周進行一次。其中43例患者術后接受2個療程HAIC序貫4個療程全身化療（HAIC組），44例患者接受6個療程全身化療（對照組）。HAIC和全身化療方案均包括5-FU（1000 mg/m2，d1）（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593，規格：0.25 g/支）和吉西他濱（800 mg/m2，分別于第1天和第8天給藥）（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字 H20030104，規格：0.2 g/支）。HAIC組化療藥物通過導管灌注，采用Seldinger技術將導管一端插入肝總動脈或肝固有動脈，另一端連接輸液泵，注射結束后，拔除管路。對照組化療藥物通過中心靜脈給藥。

1.3 觀察指標

對這些患者的病歷資料進行回顧性分析。收集并比較兩組患者基線特征、并發癥、毒性和長期生存率?；熤兄沟臉藴蕿槌霈F危及生命的并發癥或者患者要求停止化療。

所有患者術后1年內每月隨訪一次，術后每3個月隨訪一次。隨訪包括體格檢查、生化檢查、腫瘤標記物檢測、胸腹CT檢查。復發或轉移需通過影像學檢查，必要時進行活檢。一旦診斷出復發或轉移，就給予相同方案的重復化療，如果疾病沒有得到控制，則采用二線化療方案。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗進行比較。計數資料采用χ2檢驗進行比較。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并采用Log-rank檢驗進行比較，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組5年生存率的比較

術后5年內，HAIC組和對照組分別死亡32例和36例，HAIC組5年總生存率為25.58%，對照組5年總生存率為18.18%。HAIC組5年總生存率顯著高于對照組（P<0.05）。見圖1。

2.2 兩組化療毒副反應的比較

兩組患者在惡心/嘔吐、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、腹瀉、腹瀉、口炎、肝毒性和腎毒性等化療相關毒副作用無顯著性差異。兩組均未發現化療相關死亡及危及生命的毒性或并發癥。所有患者完成了6個療程的化療。所有不良反應及并發癥均經對癥治療得到改善。HAIC術后有3例患者股動脈穿刺部位出現血腫，經采用壓力繃帶進行控制后好轉。見表2。

3 討論

胰腺腺癌仍然是現代醫學的難題，手術切除仍是唯一根治術手段，但是80%～90%的患者在確診時已失去根治性手術的機會[10-11]。為了提高胰腺癌患者的長期生存率，外科醫生通常進行根治性胰腺切除術，包括廣泛清掃淋巴結，完整切除腸系膜上動脈或腹腔干周圍胰周神經叢[12-15]。然而，即使是接受了根治性切除的患者，切除后的復發率仍然很高，有研究顯示胰腺癌術后復發率為60%～80%，5年生存率僅為8%～26%[16-18]。術后輔助化療是可切除胰腺腺癌治療的關鍵部分，能顯著降低術后復發率，并增加5年生存率[19-21]。近年來，對胰腺癌的治療方面取得了巨大的進展，尤其是特異性腫瘤分子標記研究使得分子靶向、免疫治療均取得了顯著的效果[22-24]。然而，對胰腺癌的治療及預后仍有很大的改進空間。

雖然術后輔助治療的生存獲益已被證實，但是對治療模式仍存在爭議。爭議主要是圍繞著是否化療單獨使用還是使用多模式治療聯合。肝轉移是胰腺根治性切除術后最常見的遠處轉移方式。肝動脈灌注化療是一種公認的治療和預防結直腸癌肝轉移的手段[25]。有研究表明，肝動脈灌注化療對不可切除的胰腺癌和肝切除后的肝轉移帶來生存獲益，并有助于預防肝癌切除后的肝癌復發[9，26]。因此，肝動脈灌注化療可能是預防胰腺癌術后肝轉移的有效治療手段，因為化療藥物通過肝動脈循環灌注可以達到高局部濃度和最小的全身副作用。

吉西他濱和5-FU的動脈灌注化療最近被報道用于局部晚期胰腺癌和胰腺癌的肝轉移[27]。此外，在一些I期研究中，肝動脈灌注化療使用吉西他濱化療在注入1000 mg/m2時耐受良好。根據吉西他濱的藥代動力學，當通過靜脈輸注1000 mg/m2吉西他濱超過30 min，15 min平均最大血漿濃度達到（21.865±4.165）ng/ml。據報道，肝固有動脈的血流量約為330 ml/min。當800毫克的吉西他濱在30 min內注入到肝固有動脈， 肝臟局部的血漿藥物濃度可達到大約80 000 ng/ml。研究顯示肝動脈灌注化療時吉西他濱的最大耐受劑量是1400 mg/m2。另一方面，有研究者[28]在5 h將100～1500 mg的5-FU注入肝動脈，血漿中最大濃度平均為0.48 μg/ml，而且沒有出現3級不良反應。

研究表明，與單用吉西他濱相比，吉西他濱聯合氟尿嘧啶藥物可顯著提高胰腺癌患者的總生存期，提高1年生存機率和客觀應答率，因此，吉西他濱聯合氟尿嘧啶藥物可能被認為是胰腺癌患者可接受的替代治療[29]。本研究中，肝動脈灌注化療和全身化療方案均包括5-氟尿嘧啶和吉西他濱。本研究中，肝動脈灌注化療組患者的總生存率明顯高于對照組，此生存獲益可能是由于減少了肝臟復發率。同時，本研究也證實肝動脈灌注化療的安全性。肝動脈灌注化療組的毒性和并發癥與對照組相似。兩組患者的癥狀均未出現危及生命的并發癥，且所有并發癥及副反應均通過保守治療加以控制。

綜上所述，肝動脈灌注化療具有提高胰腺根治性切除術后胰腺癌患者長期生存幾率的潛力。由于本研究具有回顧性和樣本量小的特點，需要進一步進行更大樣本量的前瞻性研究來證實本文的研究結果。

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（收稿日期：2021-05-11）

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