唾液皮質醇水平在患兒醫源性戒斷反應評估中的臨床意義

鮑仕慧 鄭映 陳麗佳 陳彬武 林凌潔

[摘要] 目的 探討唾液皮質醇水平在兒童重癥監護室（PICU）患兒醫源性戒斷反應（IWS）評估中的臨床意義。 方法 選取溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院2018年10月至2020年10月收治的40例接受芬太尼連續使用天數≥10 d的PICU患兒作為研究對象，根據索菲亞戒斷癥狀量表（SOS）評分分為有IWS組（SOS≥4）14例與無IWS組（SOS≤3）26例，檢測兩組患兒停藥前后的唾液皮質醇水平，比較兩組唾液皮質醇變化水平。 結果 有IWS 組在停藥后3 d 8～10點唾液皮質醇濃度均值為（4.18±1.53）ng/ml，高于無IWS組停藥后3 d 8～10點唾液皮質醇濃度均值（3.89±0.90）ng/ml，差異有統計學意義（P<0.05），其他時間段比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論 有IWS組患兒停藥后唾液皮質醇濃度高于無IWS組，運用唾液皮質醇水平來評估IWS可能存在一定的臨床意義，有待以后更大樣本量的進一步研究。

[關鍵詞] 兒童重癥監護室;醫源性戒斷反應;索菲亞戒斷癥狀量表;唾液皮質醇

[中圖分類號] R749.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）02-0096-04

Clinical significance of salivary cortisol levels in the assessment of iatrogenic withdrawal responses in children

BAO Shihui1? ?ZHENG Ying1? ?CHEN Lijia1? ?CHEN Binwu1? ?LIN Lingjie2

1.Department of Pharmacy， the 2nd Affiliated Hospital and Yuying Children′s Hospital of WMU， Wenzhou? ?325000， China; 2.Pediatric Intensive Care Unit， the 2nd Affiliated Hospital and Yuying Children′s Hospital of WMU， Wenzhou 325000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical significance of salivary cortisol levels in the assessment of iatrogenic withdrawal symptoms （IWS） in children in the pediatric intensive care unit （PICU）. Methods A total of 40 children in PICU admitted to the 2nd Affiliated Hospital and Yuying Children′s Hospital of WMU from October 2018 to October 2020 who received fentanyl for≥10 d of continuous use were selected as the study subjects. According to the score of the Sophia Observation withdrawal Symptoms scale （SOS）， they were divided into the group with IWS group （SOS≥4， n=14） and the group without IWS group （SOS≤3， n=26）. The salivary cortisol levels of children in the two groups were measured before and after drug withdrawal， and the changes in salivary cortisol levels in the two groups were compared. Results The average salivary cortisol concentration in the with IWS group was （4.18±1.53） ng/ml， higher than that in without IWS group （3.89±0.90）ng/ml at 8： 00-10： 00 p.m. three days after drug withdrawal， with statistically significant difference（P<0.05）. However， there were no statistically significant differences in the other times results（P>0.05）. Conclusion The salivary cortisol concentration in the children with IWS group is higher than that in the children without IWS group after drug withdrawal. The application of salivary cortisol level to assess IWS may have some clinical significance， but it needs to be confirmed by further studies with larger sample size in the future.

[Key words] Pediatric intensive care unit; Iatrogenic withdrawal responses; Sophia observation withdrawal symptoms scale; Salivary cortisol

鎮痛和鎮靜治療是兒童重癥監護室（pediatric intensive care unit，PICU）重癥患兒綜合治療的重要組成部分[1]，研究顯示[2]，94%的PICU存在應用鎮痛鎮靜藥物患兒出現醫源性戒斷反應（iatrogenic withdrawal symptoms，IWS）的問題。重癥患兒存在醫源性鎮痛鎮靜藥物戒斷反應的風險，IWS的發生，增加患兒導管異位等不良事件發生的風險、增加患兒痛苦、延長機械通氣、住院時間及增加醫療成本等[2-7]?，F階段國外對兒童戒斷癥狀的大部分研究仍集中于描述癥狀、發展評估工具、評價治療效果等方面，對以可信的評估工具識別診斷兒童戒斷癥狀的研究很少。目前，Dina[8]將戒斷反應和唾液皮質醇聯系起來并做相關研究，發現戒斷前后，唾液皮質醇的濃度有所差異，對唾液皮質醇水平可以用于判斷新生兒阿片類戒斷反應這個問題也進行討論，然而，國內幾乎沒有這方面的研究。本研究希望基于課題組前期基礎[9-10]，結合索菲亞戒斷癥狀觀察量表（sophia observation withdrawal symptoms scale，SOS）評分[11]探討重癥患兒唾液皮質醇水平在醫源性戒斷反應中的臨床意義，進一步為臨床提供理論參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來源于溫州醫科大學附屬第二醫院2018年10月至2020年10月PICU收治的重癥患兒。納入標準為應用芬太尼藥物連續使用時間≥10 d。排除標準：①有可能影響鎮靜水平評估的嚴重神經損傷或中樞神經系統損傷;②未完成評估前死亡、自動出院或轉院的。本研究共收集40例芬太尼組患兒，其中男18例，女22例，年齡29 d～12歲。根據患兒是否發生戒斷反應分為有IWS組（SOS≥4）和無IWS組（SOS≤3）。兩組患兒性別、年齡、體重等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，且患者知情同意。見表1。

1.2 方法

1.2.1 采用SOS量表[11]對PICU患兒鎮痛和鎮靜藥物戒斷癥狀進行評估? 共涵蓋15項鎮痛鎮靜藥物戒斷癥狀和體征評分項目，主要分為包括自主神經功能障礙、中樞神經系統功能障礙、胃腸功能障礙。其中自主神經功能障礙共4項，即心動過速、呼吸急促、發燒和出汗;中樞神經系統障礙共9項，即躁動、焦慮、震顫、運動障礙、肌張力增加、痛哭流淚、怪相、失眠和幻覺;胃腸功能障礙共2項，即嘔吐和腹瀉，以上15個項目，每個項目計1分。如果在過去8 h之內任意時刻符合癥狀或體征，就將其勾選，總分最大為15分，停藥后每隔8 h評估1次，取當日最高分納入研究樣本，SOS評分一次或多次≥4組，即判斷為阿片類戒斷發生。

1.2.2 采用超高效液相-串聯質譜方法，檢測患兒唾液中皮質醇含量

1.2.2.1 色譜條件? 色譜柱：Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 column（1.8 μm，2.1×50 mm，Agilent公司）;流動相：采用梯度洗脫，包含A流動相（0.1%甲酸水）和B流動相（乙腈），各時間段比例變化如下：35%～95% B（0～1.5 min），95%～95% B（1.5～2.5 min）。流速為0.4 ml/min，進樣體積為1 μl。

1.2.2.2 質譜條件? 采用Agilent 1290系列高效液相系統串聯6420系列電噴霧離子源（ESI）三重四極質譜儀用于質譜檢測（Agilent公司）。掃描范圍100～1500 m/z，毛細管電壓為1.6 kV，離子源溫度為150℃，脫溶劑氣溫度為500℃，錐孔氣流量為50 L/h，脫溶劑氣流量為800 L/h，氬氣流量為0.15 ml/min。皮質醇的定量離子為363.2 m/z→120.9 m/z，碰撞電壓140 V，碰撞能33 eV。

1.3 觀察指標

記錄研究對象的年齡、性別、體重、鎮靜鎮痛藥品種類、用藥起始時間、暴露天數等，對患兒進行芬太尼藥物停藥后的SOS戒斷癥狀進行評分。評分至停藥后3 d（至72 h為止）。并于停藥前1 d和停藥后連續3 d上午8～10點和下午14～16點收集患兒唾液2 ml，然后用超高效液相-串聯質譜檢測，記錄數據。

1.4 統計學處理

采用SPSS 18.0統計學軟件對數據進行處理。計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患兒停藥前和停藥后連續3 d 8～10點和14～16點的唾液皮質醇水平檢測，其中有IWS組和無IWS組在停藥后3 d 8～10點的唾液皮質醇濃度比較，差異有統計學意義（P<0.05），其他時間段比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2～3。

3 討論

3.1 重癥患兒存在醫源性鎮痛鎮靜藥物戒斷反應的風險

隨著我國PICU開展舒適醫療，以及兒童鎮痛鎮靜專家共識不斷更新，阿片類（如芬太尼）藥物已成為PICU應用最廣泛的鎮痛鎮靜藥物[1]。阿片類藥物一般持續使用數天到數周，大劑量或長時間應用易出現藥物生理性依賴，撤藥時易出現醫源性戒斷反應，表現為神經系統過度緊張、自主神經系統失調及胃腸道功能障礙。文獻報道PICU鎮痛鎮靜藥物戒斷癥狀的發生率為5%～87%[11-17]，發生率差異很大。

3.2 缺乏醫源性戒斷癥狀識別手段

戒斷反應無特征性的臨床表現，易與其他疾病癥狀混淆，難以識別。這使得臨床診斷不明確，增加患兒其他不必要的檢查及治療。醫源性戒斷反應成為PICU面臨的棘手問題，迫切需要去解決。

國外大部分研究側重于描述重癥患兒戒斷的癥狀特征[6]，索菲亞戒斷癥狀觀察量表（sophia observation withdrawal symptoms scale，SOS）是國際上推薦用于PICU判斷戒斷癥狀的一個量化表，被認為在PICU中識別戒斷癥狀的有效可靠工具[18]，SOS量表特異度為0.93，敏感度為0.83，Co-hen's Kappa在0.73～1.00之間，組內相關系數0.97，SOS量表具有較高的評估者間信度，但是SOS表的主觀判斷及低齡患兒無法表達等局限性，SOS一些評估項目很難用于低齡兒童中樞神經系統（躁動、焦慮、震顫、運動障礙、肌張力增加、痛哭流淚、怪相、失眠、幻覺）評估。我國尚無有效的評價系統對重癥患兒的戒斷癥狀進行評價[1]，也無重癥患兒戒斷癥狀識別和管理的指南，更別提有關明確指標來識別戒斷癥狀的研究報道。

3.3 唾液皮質醇有望成為戒斷反應的識別手段

本研究描述了一種新的方法來檢測唾液皮質醇水平作為醫源性戒斷反應的生物標志物。直觀有效的指標更有利于臨床診斷，避免與自身疾病癥狀混淆。研究發現，急性乙醇戒斷會激活HPA，血漿皮質醇水平增加[19-20]。皮質醇是機體認知、行為、代謝及免疫活動等不可或缺的糖皮質激素，其分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）調控。當機體受到應激，包括突然戒煙戒酒及撤藥減藥（長期使用阿片類），HPA 軸被激活，下丘腦釋放促腎上腺皮質激素→激活垂體釋放促腎上腺皮質激素→腎上腺皮質分泌皮質醇入血[21]。血漿中游離的皮質醇可以快速進入唾液，并在這兩者間迅速達到平衡。唾液幾乎包含所有血液的生化指標，可以反映血液中的同一時間水平。唾液游離態皮質醇濃度接近血液游離態皮質醇濃度，且唾液樣本的采集簡便，作為一種非侵入性的采集方法有效地避免因采血對受試者造成的疼痛、恐懼、緊張等應激反應。唾液樣本容易采集，常作為無創檢測的重要標本來源[23]。唾液皮質醇在室溫下也相對穩定，不受皮質類固醇結合球蛋白和唾液流量的影響。因此用唾液皮質醇代替血液皮質醇是一種更方便、更快捷的選擇。

2020年，Rodriguez等[23]在《兒科研究》雜志上提出了將唾液皮質醇作為判斷產婦產前接觸阿片類藥物致新生兒戒斷嚴重程度的生物標志物，并發現戒斷癥狀嚴重的新生兒唾液皮質醇水平比較高。Dina[8]對唾液皮質醇可以用于判斷新生兒阿片類戒斷反應嚴重程度的這個問題也進行了討論，這表示阿片類藥物戒斷反應在低年齡患兒中得到重視，同時也說明用唾液皮質醇來判斷戒斷反應的嚴重程度是可行的。

本研究納入的40例患兒中，其中14例患兒有IWS，總體發生率為35%，筆者對患兒唾液皮質醇水平分別在上午8～10點和下午14～16點檢測，主要是考慮患兒本身體內皮質醇生理時相的改變，正常情況下，唾液皮質醇的代謝具有一定的生理規律，下午及夜間睡眠時濃度較低，清晨醒來后早上濃度高，檢測2個時間段更有利于對數據的分析。本研究選取停藥前和停藥后的唾液樣本進行檢測，主要目的區分芬太尼停藥前后結合SOS評分來關聯唾液皮質醇水平的變化。本研究結果顯示，有IWS組在停藥后3 d的唾液皮質醇8～10點的濃度高于無IWS組停藥后3 d的水平，差異有統計學意義（P=0.022<0.05），這也提示IWS發生與唾液皮質醇水平升高可能存在臨床意義。研究結果顯示，有IWS組在停藥后3 d的唾液皮質醇8～10點和14～16點的濃度均值皆高于停藥前1 d的水平，但差異無統計學意義（P>0.05），此結果提示不同于理論推測及文獻報道[23]，這可能與IWS患兒中長期接受慢性應激刺激有關，對外界壓力的反應能力和通過HPA軸維持體內平衡的能力不能較好的自我調節從而導致唾液皮質醇的濃度降低。

3.4 局限性

本研究由于樣本量較小，不足以充分地反映SOS評分與重癥患兒唾液皮質醇濃度的密切聯系，對于相關性的探討存在局限。其次，本研究對象主要是重癥患兒，一些不可避免的并發癥等也是干擾因素。唾液皮質醇是否是戒斷反應的臨床生物標志物還需要大樣本前瞻性研究進一步闡明。

綜上所述，PICU患兒存在醫源性戒斷反應的風險，未來的研究應集中在直觀有效的指標以準確辨識高危患兒，做出合理的防治護理，唾液皮質醇水平在IWS評估中值得進一步去研究。本研究樣本量較少，方法較為單一，可能對相關數據的準確性存在一定影響，尚需進一步研究。

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（收稿日期：2021-02-02）

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