高尿酸血癥與惡性腫瘤預后關系的研究進展

陳艷 魏華

【關鍵詞】 高尿酸血癥;惡性腫瘤;預后;機制

血尿酸是人體嘌呤通過黃嘌呤氧化還原酶（XOR）氧化作用產生的終產物，主要通過腎臟排泄，正常情況下，人體尿酸水平維持在平衡狀態，約為2～4 mg·dL-1，男性及絕經后女性則處于相對較高水平，一般維持在4.75 mg·dL-1以下。高尿酸血癥（hyperuicemia，HUA）是機體內尿酸合成增加或排泄減少引起血尿酸水平持續性升高的代謝性疾病[1]。近年來，隨著經濟水平的發展和人們膳食結構的改變，HUA的患病率逐年增加。既往研究表明，HUA可繼發痛風，也可增加其他疾病尤其是心血管疾病、代謝系統疾病[2]、腎臟疾病的患病風險，加重冠心病[3]和高血壓[4]，引發代謝綜合征或增加慢性心衰風險[5-6]，加重主動脈疾病[7]、急性腎損傷，誘發或加重糖尿病[8]等。目前，大量臨床研究和流行病學研究表明，HUA和多種惡性腫瘤的預后有著密切聯系，HUA可作為腸道惡性腫瘤、血液系統腫瘤等的獨立危險因素;但另有研究表明，其可抑制腫瘤的發生、發展。故目前HUA對惡性腫瘤的發生、發展及預后的作用仍存在爭議。現將HUA與相關惡性腫瘤發生、發展、預后及機制的研究進展綜述如下。

1 HUA與多種惡性腫瘤的研究現狀

1.1 HUA與肺惡性腫瘤的關系 肺惡性腫瘤與HUA的相關性目前尚無定論。有學者認為，血尿酸水平與肺癌的發生、發展呈負相關。張業等[9]研究提出，血尿酸是人體血清中含量最高的抗氧化物質，其對103例肺占位病變（其中良性病變者50例，肺癌患者53例）患者進行回顧分析，發現肺良性病變組血尿酸值為（251.34±88.98） μmol·L-1，肺癌組血尿酸值為（299.36±136.66） μmol·L-1（P = 0.039），進一步對肺癌危險因素進行Logistic回歸分析發現，HUA患者發生肺癌的風險是低尿酸血癥組的0.993倍（P = 0.017），故指出低血尿酸水平促進肺癌的發生、發展。楊輝等[10]研究指出，肺癌的惡性程度越高、臨床分期越高，其血尿酸水平則越低。這與HORSFALL等[11]的研究結果一致，其從健康改善網絡初級保健研究數據庫中提取2000年1月1日至2012年12月31日確診為肺惡性腫瘤的1015例患者并隨訪其血尿酸水平，發現血尿酸水平在100～250 μmol·L-1時肺癌的發生率最高，血尿酸每增加100 μmol·L-1，肺癌的發病率即下降28%（IRR = 0.95，95%CI = [0.89，1.01]）。但另有學者指出，HUA會促進肺癌的發生、發展及轉移。如TANRIVERDI等[12]在一項以384例ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌患者應用一線化療方案為研究對象的橫斷面研究顯示，所有患者的血尿酸測定水平為（4.9±2.9）mg·dL-1（范圍1.9～11.3 mg·dL-1）。根據患者的血尿酸水平將患者分為4組，按照血尿酸濃度的四分位數對患者進行分層，截斷值定義為< 3.09 mg·dL-1（最低四分位數，第1組）、3.09～5.91 mg·dL-1（第2組）、5.92～7.48 mg·dL-1（第3組）和> 7.48 mg·dL-1（最高四分位數，第4組）。結果顯示，在第4組患者中，觀察到同樣患有鱗狀細胞癌的患者有較高的腦轉移率，較短的腦轉移時間和較低的總生存率。沈瑞芬[13]對1282例經病理確診且未經任何抗腫瘤治療的肺癌患者的研究發現，血尿酸> 385 μmol·L-1肺癌患者更易發生骨轉移。

1.2 HUA與腸道惡性腫瘤的關系 多項研究表明，HUA可作為腸道惡性腫瘤的獨立危險因素。其中OZAN等[14]對150例沒有排除標準的Ⅱ期和Ⅲ期大腸腺癌患者進行回顧性研究，結果發現，尿酸水平與腫瘤分期、體質量的下降、其他部位的轉移、血小板計數、白細胞計數、癌胚抗原及CA199顯著相關，且血尿酸水平 > 8.37 mg·dL-1的患者大多數預后更差，指出血尿酸水平可作為判斷結直腸癌預后的獨立預測指標。一項對475例結腸癌患者的研究分析顯示，伴有淋巴結轉移患者的血尿酸水平明顯升高，且轉移患者血尿酸水平與C反應蛋白、癌胚抗原呈正相關[15]。STRASAK等[16]進行的一項大型前瞻性研究發現，HUA（血尿酸 > 6.71 mg·L-1）是腫瘤患者死亡的獨立危險因素，且存在劑量-效應關系，經過分析指出，在癌癥部位特異性分析中，HUA與消化器官惡性腫瘤患病率及死亡率密切相關。YANG等[17]對20 577例合并HUA的中國成人高血壓病患者進行研究，指出HUA明顯增加了高血壓病患者的總癌癥發生率和癌癥死亡率的風險，尤其是消化系統腫瘤。因此，考慮HUA可促進腸道惡性腫瘤的進展，并可作為其不良預后的獨立危險因素。

1.3 HUA與淋巴瘤的關系 目前多項研究指出，HUA會促進淋巴瘤的進展并預示著不良預后。PROCHAZKA等[18]對2004年至2013年在奧地利的2個臨床研究中心接受利妥昔單抗為基礎的免疫化學療法診斷和治療的539例彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者進行了為期9年的隨訪，結果發現，血尿酸水平高于尿酸分布第75個百分位數（截斷值為6.8 mg·dL-1）的患者，5年總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）分別為50.4%（95%CI = [39.2，60.6]）和44.0%（95%CI =?[33.4，54.0]），血尿酸水平較低的患者分別為66.2%（95%CI = [60.4，71.5]，P = 0.002）和59.6%（95%CI = [53.7，65.0]，P = 0.004）。在單事件分析中，血尿酸水平升高與PFS惡化（尿酸每增加1 log的危險比HR增加1.47，95%CI = [1.10，1.97]，P = 0.009）和總生存期惡化有關（HR = 1.60，95%CI = [1.16，2.19]，P = 0.004）。在對NCCN-IPI分數進行多變量調整后，這些關聯在統計學上仍呈正相關，其指出HUA可以作為彌漫大B淋巴瘤患者不良預后的獨立預測指標。劉巧[19]回顧性測定124例惡性血液病患者血尿酸值，其中淋巴瘤患者檢測血尿酸結果為（418.92±95.90） μmol·L-1，明顯高于正常值，差異有統計學意義（P < 0.01），且有過半患者繼發HUA，指出HUA可作為淋巴瘤病程發展的危險因素之一。李沂瑋[20]研究指出，初診血尿酸升高的彌漫大B細胞淋巴瘤患者的生存期明顯縮短，高尿酸血癥可作為彌漫大B細胞淋巴瘤患者不良預后的獨立危險因素，且其可在NCCN-IPI評分的基礎上進一步細分患者的預后。因此，血尿酸可作為臨床上簡單易行的評估惡性淋巴瘤患者療效及預后的預測指標。

2 HUA參與惡性腫瘤發生、發展的機制

血尿酸可通過多種機制參與腫瘤的發生、發展，目前研究提出其主要通過抗氧化、氧化應激、炎癥反應等機制影響腫瘤的發生、發展。

2.1 血尿酸的抗氧化作用 AMES等[21]研究表明，血尿酸是一種能有效清除體內剩余超氧自由基的抗氧化劑，并可抑制紅細胞中的脂質過氧化作用而提供針對人類癌癥的主要防御能力，其抗氧化特性在許多不同的器官系統中，血尿酸的抗氧化作用得到進一步的支持[22]。

2.2 血尿酸的氧化應激作用 當血尿酸超過其溶解度極限時，單鈉尿酸鹽（MSU）晶體就會形成，在細胞外環境中，鈉水平遠高于鉀，在細胞內環境中，鉀水平遠高于鈉。研究發現，只有富含鈉的MSU晶體具有炎癥潛能，而即使在結晶的情況下，細胞內形成的富含鉀的單鉀尿酸鹽（MPU）晶體也不會引起炎癥，因此，當血清中細胞內惰性尿酸升高進入富含鈉的細胞外環境，MPU就會轉化為MSU晶體引起炎癥反應，介導炎癥小體的產生[23]。故血尿酸水平升高一旦進入細胞，就被用作促氧化劑[24]。當血尿酸作為促氧化劑時，可降低內皮細胞一氧化氮的生物利用度，增加活性氧的種類，增加脂質的氧化[25]。

2.3 XOR介導炎癥反應的發生 XOR是嘌呤代謝途徑中的限速酶，該酶具有兩種相互轉化的形式，黃嘌呤氧化酶（XO）和黃嘌呤脫氫酶（XDH）。在尿酸代謝過程中，XO將次黃嘌呤氧化生成黃嘌呤，再進一步將黃嘌呤氧化生成尿酸，而XO在催化尿酸生成的過程中產生炎癥因子，從而促進炎癥反應的發生[26]。

2.4 炎癥反應的致腫瘤作用 在19世紀，BALKWILL等[27]首先描述了炎癥與腫瘤的關系，其發現炎性細胞和細胞因子更可能促進腫瘤的生長、發展和免疫抑制。有研究提出，血尿酸可作為促炎介質介導引發炎癥反應[28]，機體內尿酸通常以MSU結晶或可溶性因子兩種形式發揮促炎作用，可溶性尿酸可進入細胞內激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK，主要為p38和細胞外調節蛋白激酶），進一步激活核轉錄因子NF-κB炎性通路，誘導單核細胞趨化蛋白-1炎癥趨化因子和C反應蛋白等炎癥介質的表達[29];而MSU結晶可作為一種危險信號被Toll樣受體4（TLR4）識別，繼而產生相應的炎癥反應;且MSU晶體通過多種機制激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NALP3）炎性小體，NALP3是固有免疫系統識別病原體的重要感受器，可激活單核巨噬細胞[30]，單核巨噬細胞是腫瘤炎癥微環境的重要組成部分，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）來源于循環單核細胞，位于人類腫瘤中的TAMs通常表現為M2表型，通過促炎、腫瘤源性可溶性因子[如白細胞介素（IL）-1β、IL-6]和活化T細胞釋放的細胞因子（如IL-4、IL-10）啟動免疫抑制途徑，促進骨髓源性抑制細胞分化為免疫抑制巨噬細胞，進一步促進腫瘤生長、組織重塑、腫瘤血管生成，還有免疫抑制反應;且已經證明TAMs衍生的炎癥趨化因子，包括CCL17、CCL18和CCL22，通過與在高侵襲性腫瘤細胞中上調的趨化因子受體相互作用促進腫瘤的進展和轉移[31]，在腫瘤微環境的形成中起關鍵作用。

3 小 結

綜上所述，HUA與惡性腫瘤的發生、發展及預后密切相關，但目前其與惡性腫瘤相關的機制尚未完全明確。研究提出，其可能與抗氧化或氧化應激、炎癥反應等因素有關，但仍需大量流行病學及臨床研究去探索是否存在其他機制。且血尿酸檢測方便經濟，有望在惡性腫瘤的診斷、病情判斷、預測治療效果及預后等方面起到一定的參考作用。

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收稿日期：2021-09-20;修回日期：2021-10-16