順鉑熱化療灌注聯合肝動脈灌注化療栓塞術治療肝癌的遠期療效及對腫瘤細胞因子水平的影響

薄 龍

（阜新市中心醫院介入血管<神經>外科，遼寧 阜新 123000）

肝癌（liver cancer）是我國高發惡性腫瘤之一，其早期癥狀多不明顯，多數患者在就診時已處于中晚期階段，易錯失手術時機，進而轉入化療階段[1]。肝動脈灌注化療栓塞術（TACE）是現階段肝癌患者的主要治療方式，可通過腫瘤血供的阻斷及治療，抑制病癥的生長與轉移[2]。但單一TACE 治療往往無法達到理想的抗腫瘤效果，故考慮與其他方案進行聯合治療[3]。熱化療灌注是近年來廣泛應用的新型治療方式，可同時利用熱療效應及化療藥物的毒性作用，進一步增強其抗腫瘤療效[4]，其中以順鉑等藥物最為常用。本研究主要觀察順鉑熱化療灌注聯合TACE 對肝癌患者遠期療效及腫瘤相關細胞因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年5 月-2020 年5 月遼寧省阜新市中心醫院收治的80 例肝癌患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組40 例。對照組男24 例，女16 例；年齡38～72 歲，平均年齡（62.84±5.92）歲；TNM 分期：Ⅲ期29 例，Ⅳ期11 例；肝功能Child-Pugh 分級：A 級16 例，B 級15例，C 級9 例。觀察組男26 例，女14 例；年齡38～73歲，平均年齡（62.76±6.11）歲；TNM 分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期10 例；肝功能Child-Pugh 分級：A 級18例，B 級15 例，C 級7 例。兩組性別、年齡、TNM 分期、肝功能Child-Pugh 分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過醫院倫理委員會審批，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①經影像學及病理學檢查確診為肝癌；②TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；③無TACE 手術禁忌。排除標準：①預期生存時間＜6 個月；②合并肝腎功能障礙及免疫功能抑制者；③合并其他惡性腫瘤疾病者；④化療不耐受者；⑤無法配合隨訪管理者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 采用TACE 治療：術前行肝動脈血管造影檢查，明確病灶位置、大小、數量以及供血情況后，于局部麻醉下進行皮下穿刺，取5F-RH 導管行超選擇栓塞治療，將其插入腫瘤供血動脈位置后緩慢注入栓塞劑。栓塞劑組成：15 mg/m2吡柔比星（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10930106，規格：20 mg）+10 mg/m2羥基喜樹堿（湖南美羅銀河生化制藥有限公司，國藥準字H20030251，規格：5 mg）+碘化油（煙臺魯銀藥業有限公司，國藥準字H37022398，規格：10 ml）。碘化油劑量需依據實際病情選擇，灌注時間控制在20 min 內，造影確認動脈閉塞后，拔出導管，1 次/周，持續治療8 周。

1.3.2 觀察組 于TACE 治療前優先給予順鉑熱化療灌注治療：置入導尿管將膀胱內尿液排出，隨后取25 mg順鉑（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813，規格：6 ml∶30 mg）置入100 ml 生理鹽水中，通過腫瘤射頻熱療機（深圳先科醫療設備有限公司，SR1000 型）進行腹腔灌注治療，溫度控制在24 ℃～43 ℃，時間為45～90 min，1 次/周，持續治療8 周。

1.4 觀察指標 比較兩組近期療效、術后不良反應（腸胃道反應、骨髓抑制、皮疹、轉氨酶升高）、腫瘤相關細胞因子指標[血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、低氧誘導因子-2α（hypoxia-inducible factor-2α，HIF-2α）、可溶性白細胞介素2 受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）]、遠期療效。近期療效：于治療結束后，參考實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[5]進行評定，其中完全緩解為目標病灶完消失；部分緩解為目標病灶直徑總和低于基線≥30%；疾病進展為以本次靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加≥20%，且直徑和絕對值增加≥5 mm；疾病穩定為介于部分緩解與疾病進展之間。客觀緩解率=（完全緩解＋部分緩解）/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組客觀緩解率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較[n（%)]

2.2 兩組腫瘤相關細胞因子水平比較 兩組治療后VEGF、HIF-2α、sIL-2R 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤相關細胞因子水平比較（，ng/L）

表2 兩組腫瘤相關細胞因子水平比較（，ng/L）

2.3 兩組術后不良反應發生情況比較 兩組腸胃道反應、骨髓抑制、皮疹、轉氨酶升高的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組術后不良反應發生情況比較[n（%）]

2.4 兩組遠期療效比較 隨訪1 年后，觀察組復發率低于對照組，總生存率高于對照組，無進展生存時間長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組遠期療效比較[n（%），]

表4 兩組遠期療效比較[n（%），]

3 討論

研究表明[6]，TACE 介入治療肝癌效果顯著，該方案可通過供血動脈的靶向治療與阻斷，控制腫瘤細胞的增殖與擴散，有利于延長癌癥患者的生存期，現已被納入肝癌姑息治療的一線方案中。但隨著該方案的廣泛開展，研究發現[7，8]，TACE 阻斷肝動脈的同時，其潛在側支循環也逐漸生成，可繼續為病癥供血，進而影響腫瘤治療效果。此外，TACE 對肝臟實質深處病灶的殺傷程度較低，藥物往往難以到達靶向治療部位，不僅影響TACE 的治療效果，且易增加患者肝損傷程度[9]。熱化療灌注是結合熱療與化療的新型治療方式，可利用加溫條件提高腫瘤細胞的缺氧敏感性，通過低氧狀態阻斷細胞的有絲分裂；同時，其可將化療藥物直接輸送至靶動脈內，充分發揮其藥效作用，提高抗腫瘤效果[10，11]。順鉑是該方案的常用化療藥物，其藥效與高溫具有良好的協同作用[12]，將順鉑熱化療灌注與TACE 聯合應用于肝癌治療中，可有效發揮化療及栓塞的治療特點，增強療效。

本研究結果顯示，觀察組客觀緩解率高于對照組（P＜0.05），與杜鋒等[13]研究結果較為一致，提示順鉑熱化療灌注聯合TACE 治療肝癌療效確切，可促進其腫瘤控制效果的提升。兩組腸胃道反應、骨髓抑制、皮疹、轉氨酶升高的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可見聯合方案不會增加不良反應發生幾率，這是由于順鉑熱化療灌注的藥物注射量普遍較少，其對機體消化道及器官的毒副影響較小有關[14]。研究表明[15，16]，VEGF、HIF-2α、sIL-2R 表達水平的上調，與肝癌疾病的發生及進展密切相關。VEGF 是一種促腫瘤血管生成物，HIF-2α 則屬于腫瘤細胞缺氧調節因子，而sIL-2R 是反映淋巴細胞活性的關鍵指標，以上指標水平可隨著淋巴轉移風險的升高而上升，其表達水平的下調已成為肺癌治療的重要靶點。本研究中兩組治療后VEGF、HIF-2α、sIL-2R 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），表明聯合方案可進一步降低體內VEGF、HIF-2α、sIL-2R 表達，有利于腫瘤病情的控制，分析原因為順鉑熱灌注化療可通過血管的加溫處理，促使組織熱量的聚集，有助于腫瘤組織的選擇性治療，大大減少了鄰近正常組織的損傷；同時，加熱后藥物可直接輸送至靶動脈內，充分保證了靶區內化療藥物的治療濃度及停留時間，進而增強了血清中VEGF、HIF-2α、sIL-2R 表達的抑制作用，有利于整體療效的提高。觀察組隨訪1 年后的復發率低于對照組，總生存率高于對照組，無進展生存時間長于對照組（P＜0.05），提示順鉑熱化療灌注聯合TACE 方案可有效改善肝癌患者的遠期療效，對其預后生存時間的延長具有積極作用。

綜上所述，順鉑熱化療灌注聯合TACE 可提升肝癌患者的腫瘤控制效果，進一步降低腫瘤相關細胞因子水平的表達，且不增加不良反應發生幾率，遠期療效理想。