苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用對代謝相關(guān)脂肪性肝病病人的作用研究

劉夢玥，王晨堯，張 昕，朱瑞芳，曹 妍，馮耀清，韓世范

目前，非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率已躍升至29.2%[1]；對該疾病發(fā)病機制的了解也不斷深入，為突出代謝因素在這類肝臟疾病中的核心地位，2020年5月，來自22個國家的專家小組在權(quán)威雜志《肝病雜志》發(fā)表共識聲明，提出將“非酒精性脂肪性肝病”(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)這一命名改為“代謝相關(guān)脂肪性肝病”(metabolic dysfunction associated fatty liver disease,MAFLD)[2]。該疾病尚無有效的治療藥物，至今在美國和歐盟尚無藥物獲批用于治療該疾病[3-4]，其一線治療方案為治療性生活方式改變。脂肪肝病人知曉合理飲食及運動的重要性，可是仍然很難堅持。尋找一種簡便易行的輔助治療MAFLD的方法尤為必要。實踐發(fā)現(xiàn)，有中度脂肪肝病人早上飲用1支沙棘醋飲、晚上飲用1支苦蕎醋飲，期間未改變生活方式，連續(xù)飲用半年后中度脂肪肝消失。若該醋飲確實有效，可以為脂肪肝病人提供一種新的健康選擇。苦蕎、沙棘醋飲由山西特色藥食同源食物苦蕎、沙棘經(jīng)固態(tài)發(fā)酵、多次發(fā)酵、多菌共酵而來，富集了功能因子黃酮、有機酸，降低了酸度。研究表明，苦蕎黃酮、沙棘黃酮、有機酸可以通過抑制膽固醇合成及減輕肝臟脂質(zhì)沉積[5]、抗氧化[6-7]、下調(diào)促炎因子表達[8-9]、減輕胰島素抵抗[10]、調(diào)節(jié)腸道菌群[11-12]、抑制肝臟纖維化[13]，在MAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中起到緩解和調(diào)節(jié)的作用[14-15]。在對苦蕎醋飲及沙棘醋飲進行充分調(diào)研的基礎(chǔ)之上，本研究擬通過人群醋飲生活方式干預，探究苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用對MAFLD病人的作用,對其療效進行評價及驗證，以更好地為病人提供飲食指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取在體檢中心張貼招募海報及電話聯(lián)系的方式進行MAFLD志愿者招募。參考保健食品人體試食實驗要求(2020年版)[16]，觀察組和對照組有效病例均不少于50例，考慮10%的失訪率，因此本研究共納入110例研究對象。讓病人進行醋飲試飲，簽署知情同意書，收集基線資料后通過SPSS 25.0軟件生成隨機數(shù)字，根據(jù)隨機數(shù)字表法將病人分為觀察組(苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用組)和對照組，每組55例。本研究通過山西醫(yī)科大學倫理委員會審核。納入標準：①被診斷為MAFLD。基于肝活檢組織學或影像學甚至血液生物標志物檢查提示存在脂肪肝，同時滿足超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙3項中的一個條件[3]。②進行過醋飲試飲,研究期間不服用降血脂、降血糖、保護肝臟功能的藥物，志愿受試保證配合的人群；③自愿簽署知情同意書。排除標準：①年齡在18歲以下者；②妊娠或哺乳期婦女；③合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾病、精神病的受試者；④慢性胃炎、胃潰瘍及正在服用碳酸氫鈉等堿性藥物的不適宜飲醋者；⑤合并有并發(fā)癥或無并發(fā)癥但有器官功能改變的糖尿病者；⑥特殊類型脂肪肝，如由某些藥物、環(huán)境毒素導致的脂肪肝。剔除標準：①依從性較差的受試者(每月拍照的醋飲空瓶數(shù)未過半)；②受試者因個人原因不愿或無法再配合研究需要，研究中自行退出；③失訪的病例。中止研究標準：受試者長期喝醋飲后引發(fā)胃部疾病；突發(fā)嚴重疾病(肺炎、心臟病等)，經(jīng)評價后不再適合繼續(xù)飲醋者。研究過程中觀察組失訪3例，剔除2例；對照組失訪6例，1例自行退出，最終觀察組50例、對照組48例病人完成研究并進入資料分析。兩組病人基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 材料 選用生產(chǎn)批次為20191227的苦蕎醋飲、沙棘醋飲。苦蕎、沙棘醋飲食品經(jīng)營許可證編號：JY11401000008351；食品生產(chǎn)許可證編號：SC10314070112628；產(chǎn)品標準號：GB7101；符合GB7101—2015《食品安全國家標準 飲料》。醋飲由山西新醋科技公司提供。

1.3 研究方案 觀察組給予苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用。醋飲飲用方式：每日晨起飲用1支沙棘醋飲，以抗疲勞，每日睡前飲用1支苦蕎醋飲，以肝解毒；開蓋后直接飲用、一次性飲完；連續(xù)飲用3個月。研究者每月為病人郵寄醋飲，第1個月為病人郵寄醋飲時內(nèi)附研究說明書(內(nèi)含醋飲飲法、醋飲檢測報告、醋飲常見問題答疑、醋飲輔助治療代謝相關(guān)性脂肪肝相關(guān)機制及文獻支撐)。督促病人飲用醋飲：每月要求病人將醋飲空瓶倒立拍照，并上報醋飲支數(shù)。醋飲支數(shù)最低要求為30支，若醋飲支數(shù)未超過30支，則不會郵寄下個月的醋飲；建立微信群聊，每晚在群內(nèi)督促病人飲用醋飲；每月微信或電話隨訪病人，收集病人反饋：第1個月2周隨訪1次，主要詢問受試者醋飲服用期間的自我感覺癥狀，是否可以耐受以及有無不良反應，并做好記錄。第2個月、第3個月以督促為主，鼓勵受試者堅持飲用。

對照組每月進行團體線上健康教育：在微信群內(nèi)了解病人脂肪肝應對方式及健康教育需求后，每月月初召開視頻會議進行健康教育，每期圍繞一個主題展開，第1期主題為科學認識脂肪肝；第2期主題為脂肪肝病人如何更好地進行飲食和運動，為病人澄清常見的飲食及運動誤區(qū)；第3期主題為為什么要重視脂肪肝。同時為病人發(fā)放脂肪肝知識手冊，幫助病人正確認識脂肪肝，引導病人重視脂肪肝。

1.4 觀察指標 ①醋飲飲用情況：醋飲飲用總支數(shù)及月均醋飲飲用支數(shù)。②兩組病人MAFLD緩解有效率：脂肪肝分級減輕或消失為有效；脂肪肝分級未變或加重為無效。脂肪肝分級標準，即肝臟近場回聲增強，但血管和膈肌顯示正常為輕度；肝內(nèi)血管結(jié)構(gòu)顯示差為中度，未見膈肌和深部肝實質(zhì)為重度[16]。③血脂：比較兩組受試者研究前后血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。療效判斷標準參考保健食品療效評價標準(2020年版)[17]。④空腹血糖：干預前后對兩組病人空腹血糖水平進行比較。療效判斷標準參考保健食品療效評價標準(2020年版)[17]。⑤肝功能：干預前后對兩組病人丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平進行比較。

2 結(jié)果

2.1 醋飲飲用情況 觀察組病人3個月內(nèi)應飲用醋飲180支。醋飲支數(shù)記錄以病人每月發(fā)來的醋飲空瓶照片為準。3個月內(nèi)有18例(36%)飲用醋飲支數(shù)為161～180支，28例(56%)飲用支數(shù)為141～160支，4例(8%)飲用支數(shù)為120～140支。第1個月月均醋飲飲用支數(shù)為53支，第2個月月均醋飲飲用支數(shù)為49支，第3個月月均醋飲飲用支數(shù)為42支。月均醋飲飲用支數(shù)隨時間而不斷下降。

2.2 病人脂肪肝分級改善有效率比較(見表2)。

表2 兩組病人脂肪肝改善有效率比較 單位：例(%)

2.3 觀察組病人脂肪肝改善情況分層分析 飲用依從性高、女性、輕度脂肪肝、不飲酒、規(guī)律鍛煉、普通飲食、病程較短的脂肪肝病人的分級更易有效改善。見表3。

表3 觀察組病人脂肪肝改善情況分層分析(n=50)

2.4 兩組病人血脂水平變化比較(見表4)

表4 兩組病人干預前后血脂水平比較 單位：mmol/L

2.5 兩組病人干預前后空腹血糖水平比較(見表5)

表5 兩組病人干預前后空腹血糖水平比較 單位：mmol/L

2.6 兩組病人干預前后肝功能比較(見表6)

表6 兩組病人干預前后肝功能比較 單位：U/L

3 討論

3.1 苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用可輔助緩解MAFLD 本研究中苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用的觀察組在緩解MAFLD方面的作用優(yōu)于對照組。分層分析結(jié)果表明，飲用依從性高、女性、輕度脂肪肝、不飲酒、規(guī)律鍛煉、普通飲食、病程較短的脂肪肝病人的脂肪肝分級更易有效改善。女性病人脂肪肝分級改善率高于男性病人，這與女性脂肪肝病人醋飲依從性較高有關(guān)，女性病人的平均醋飲飲用支數(shù)比男性高5支。本研究中不飲酒、規(guī)律鍛煉、普通飲食、病程較短病人脂肪肝分級相對更低，不飲酒、規(guī)律鍛煉、普通飲食、病程5年以內(nèi)的病人中輕度脂肪肝占比較高，因此脂肪肝分級改善率相對較高。Meta分析結(jié)果表明，吸煙是脂肪肝的危險因素[18]，理論上來講，飲用醋飲的非吸煙病人脂肪肝分級改善率應該高于吸煙病人，本研究中吸煙病人脂肪肝分級改善率高于非吸煙病人，該結(jié)果是否是小樣本下的特例，需進一步考證，下一步應該擴大樣本量進行驗證。

本研究雖然從臨床研究上證實了苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用可以有效緩解MAFLD，但未從具體作用機制上證明其原因。氧化應激、炎癥、胰島素抵抗、腸道菌群失衡等因素相互影響，共同作用導致脂肪肝不斷進展。苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用對脂肪肝的作用機制可能是多層次、多靶點、多方位的，本課題組已開展苦蕎醋飲、沙棘醋飲聯(lián)合對脂肪肝大鼠脂肪肝及血糖、血脂、肝功能影響的動物實驗，意在探究其具體作用機制。

3.2 苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用降低MAFLD病人的血脂、血糖及肝功能效果有待進一步探討 研究表明，黃酮可以有效治療血脂異常[19]，苦蕎黃酮達到91 mg/kg以上能夠有效降低小鼠的血脂水平[20]，苦蕎醋飲中的苦蕎黃酮含量為179.15 mg/100 g,遠大于該劑量，但本研究結(jié)果顯示，苦蕎、沙棘醋飲聯(lián)合飲用并不能降低MAFLD病人的血脂水平。目前，病人對有助于調(diào)節(jié)血糖的健康食物的需求越來越大，醋已被證明是這樣一種食物[21]。研究表明，醋降血糖的關(guān)鍵成分是乙酸，食用醋的用量可能是血糖調(diào)控效果的關(guān)鍵，有效量大約為6%乙酸濃度的醋30 mL左右[22]。苦蕎醋飲、沙棘醋飲為保證醋飲更易被接受，將乙酸濃度降低到1%，可能一定程度上影響了醋飲降血糖作用的發(fā)揮。張怡[23]納入12篇黃酮對NAFLD的研究進行系統(tǒng)評價與Meta分析，結(jié)果表明，黃酮可以顯著降低MAFLD病人的ALT、AST水平，但是本研究顯示，苦蕎、沙棘醋飲組合不能降低MAFLD病人的ALT、AST水平。

推測醋飲不能降低MAFLD病人血糖、血脂、肝功能的原因有:①醋飲固態(tài)發(fā)酵過程中產(chǎn)生了新的微生物菌群及代謝物[24]，可能會抑制或拮抗黃酮的降血脂、降血糖、保護肝功能的效果；②可能與苦蕎黃酮、沙棘黃酮劑量不足或研究周期較短有關(guān)。目前，人體黃酮攝入對血脂、血糖、肝功能影響的量-時-效關(guān)系尚不明確，需要進一步研究來明確。

4 結(jié)論

與對照組相比，苦蕎醋飲、沙棘醋飲連續(xù)飲用3個月可以有效改善MAFLD分級；暫不能認為該組合可以改善MAFLD病人的血脂、血糖、肝功能，可能與醋飲功能因子黃酮類物質(zhì)的含量尚未達到人體有效劑量或研究周期不足有關(guān)。