熱休克蛋白gp96：腫瘤免疫的“新曙光”

馬萌

“雖然腫瘤沒有完全清除，但他已經(jīng)帶瘤生存了3年，而且生活能自理。”孟頌東回憶起一名參與臨床試驗處于腫瘤進展期的肝癌晚期患者，在接受熱休克蛋白gp96治療兩個月后，腫瘤的原發(fā)灶、轉移灶不僅沒有繼續(xù)生長，反而縮小，疾病得到了控制。

癌癥一直以來都是人類最為恐懼和絕望的敵人。如何防御腫瘤、抑制腫瘤生長、轉移、復發(fā)，延長癌癥患者的生存時間和提高生活質量，是中國科學院“百人計劃”入選者、中國科學院微生物研究所病原微生物與免疫學院重點實驗室研究員孟頌東的科研日常。

“把腫瘤當作和心腦血管疾病一樣的慢性疾病，雖然不能100%治愈，但是可以長期控制，讓癌癥患者的壽命最大程度地接近健康人，這是腫瘤研究的一個目標。這個目標很大程度上取決于免疫干預療法。”

孟頌東科研團隊關于熱休克蛋白gp96的研究，成為腫瘤免疫的“新曙光”。

簡單來說，gp96是一種屬于熱休克蛋白家族的蛋白質，具有天然結合胎盤中各種癌胚抗原、祖細胞抗原的特性，注射后可活化人體特異性T細胞，殺傷處于快速生長的腫瘤細胞，提高機體抗腫瘤的免疫力。

孟頌東將其形象地比喻為“運載系統(tǒng)”——能將抗原更高效地遞送到免疫系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)精準地去識別癌細胞。“如果把這些抗原當作士兵，那把士兵和武器運送到戰(zhàn)場上，這種運載系統(tǒng)極為關鍵。”

在國家重點基礎研究發(fā)展計劃（973計劃）、國家自然科學基金等項目支持下，孟頌東的科研團隊在2013年通過動物試驗和臨床腫瘤樣本檢測，發(fā)現(xiàn)該療法可有效預防和治療乳腺癌、黑色素瘤、肝癌等腫瘤發(fā)生。“如果一個抗原活化免疫系統(tǒng)的功能是1的話，加上熱休克蛋白gp96作為一個運載系統(tǒng)，可以增加五百倍到八百倍。”

孟頌東的舅媽屬于癌癥患者中的“幸運兒”。在確診肝癌晚期后，她接受了熱休克蛋白gp96治療，如今腫瘤清除已經(jīng)4年多。“如果她明年體檢再沒有腫瘤的話，那基本就可以認為達到臨床治愈。”孟頌東補充道，“當然她屬于效果好的，大部分晚期患者看不到治愈的效果。”但對于早期的術后腫瘤患者，熱休克蛋白gp96仍可有效降低腫瘤復發(fā)。

同時，對于其他由效應T細胞、效應B細胞和調(diào)節(jié)性T細胞之間失衡造成的自身免疫性疾病，孟頌東的科研團隊發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白gp96本身可誘導產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細胞，增強其抑制功能，在動物試驗驗證對于紅斑狼瘡、肝衰竭、1型糖尿病等有顯著治療效果，初步臨床觀察顯示對紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病療效明顯。

目前，熱休克蛋白gp96的研究成果已先后在Lancet、Hepatology、PNAS等學術雜志發(fā)表。孟頌東的科研團隊正在加快新藥研發(fā)速度，努力在醫(yī)院里開展更多臨床研究，“讓更多癌癥患者多一個選擇方案”。

中國科學院微生物研究所病原微生物與免疫學院重點實驗室研究員孟頌東。

從手術切除病灶、用化療毒死癌細胞、放療燒死癌細胞等傳統(tǒng)治療方式，到如今全球每年數(shù)以千計的抗癌新藥試驗，癌癥治療戰(zhàn)役中雖然沒有“最完美的武器”，但人類從未停止過努力，“武器庫”持續(xù)升級擴充。

在最近10年里，免疫療法成為攻克癌癥的最新希望。備受關注的“120萬一針抗癌藥”CAR-T（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）就是一種免疫細胞療法——通過直接向患者輸入激活的免疫細胞來治療癌癥。

孟頌東評價，CAR-T的確是一個劃時代、革命性的方法。但他同時分析道：“CAR-T是‘高度個性化治療’，是一種僅限于自體治療手段，所以患者需要支付相當高昂的‘定制化治療’費用。”

成本之外，目前CAR-T療法應用最多的還是血液腫瘤領域，但血液腫瘤患者在所有癌癥患者中只占到約15%的比例。更高比例的實體腫瘤，由于缺乏有效靶點、免疫細胞不易進入實體瘤內(nèi)部等因素，該應用尚處于臨床試驗階段。

因此，以熱休克蛋白gp96為代表，通過設計細胞、蛋白藥物或者疫苗的方式來激活患者體內(nèi)的免疫細胞治療癌癥的干預療法成為免疫療法的又一研究方向。

“熱休克蛋白gp96由于其攜帶多種癌胚抗原信息，適合胰腺癌、肝癌、肺癌、食管癌、腎癌、乳腺癌等十幾種實體腫瘤的術后治療。”

同時，熱休克蛋白是目前唯一的用到臨床上的天然佐劑。孟頌東分析說，來自人體的天然蛋白有其自身優(yōu)勢。一方面，它的功能更復雜，效率更高;另一方面，它是人體本身固有的一種佐劑，跟人體的相融性更好，不太可能產(chǎn)生一些預想不到的毒副作用。

但在熱休克蛋白gp96成為一個廣譜性疫苗的研究路上，仍面臨難題和挑戰(zhàn)。“最大的問題是時間。藥物研發(fā)可能需要5年甚至更長的等待時間，但是對于很多患者，他可等不了5年，甚至1年對他們來說都太長。”孟頌東說。

根據(jù)世衛(wèi)組織2020年的統(tǒng)計，目前每5個中國人就至少有一個人在75歲以前有患上癌癥的風險。面對癌癥，與其晚期的時候在各種療法帶來的希望與絕望間受折磨，不如重視預防。以最常見的肺癌為例，晚期患者的生存率只有16%，早期則超過90%。

“在有條件的情況下，每年做一次體檢是必要的。”孟頌東比喻道，癌癥預防就跟樓房中的消防設施一樣，這個樓也許50年不會著火，但消防設施卻是不可少的。“同時隨著科研發(fā)展，未來會有更精準的癌癥早篩技術。”

癌癥預防重于治療，這是癌癥攻克路上眾多科研者們積極努力的方向。對于免疫干預療法，孟頌東認為，“怎樣讓人體的免疫系統(tǒng)更加精準地識別癌細胞、及時清除癌細胞，這個研究的想象空間非常大，天花板非常高，我們可能需要很多年的研究才能夠到這個天花板。”

目前孟頌東的科研團隊已經(jīng)通過動物實驗證明，接種熱休克蛋白gp96可有效預防腫瘤。“我們通過小鼠DEN誘導肝癌模型、乳腺癌誘導模型、腸癌模型研究發(fā)現(xiàn)，gp96可幾乎完全阻斷這些腫瘤的發(fā)生，免疫學機制研究發(fā)現(xiàn)gp96結合的癌胚抗原和祖細胞抗原可誘導產(chǎn)生抗腫瘤的特異性T細胞。”

“熱休克蛋白gp96的最終藍圖是預防。讓健康人通過免疫干預，不得癌癥，少得癌癥。”孟頌東說。

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