比伐蘆定與肝素對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入急性心肌梗死患者抗凝效果的比較*

黎宗寶，唐 林，白瑞娜

(1.海南省人民醫(yī)院急救中心，海口 570311；2.海南省人民醫(yī)院中醫(yī)科，海口 570311；3.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100091)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是治療ST段抬高型心肌梗死(STEMI)再灌注的首選方法。據(jù)研究報(bào)道，STEMI患者接受PCI治療后需要進(jìn)行迅速、有效的抗凝治療，因?yàn)樵俟嘧⑼ǔＰ枰?0 min內(nèi)盡快完成[1]。多項(xiàng)研究證實(shí)，在PCI過程中應(yīng)用抗血小板和抗凝藥物可有效預(yù)防PCI后的支架血栓形成和再梗死等不良缺血性事件的發(fā)生，明顯降低圍手術(shù)期不良反應(yīng)發(fā)生率[2-4]。但是，由于出血并發(fā)癥的發(fā)生與術(shù)后死亡率關(guān)系密切，臨床醫(yī)生必須慎重權(quán)衡抗凝藥物的效果和用藥后發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)[5]。美國和歐洲的循證治療指南推薦行PCI的急性心肌梗死(AMI)患者應(yīng)用比伐蘆定或普通肝素(UFH)進(jìn)行抗凝治療[6]。UFH作為間接凝血酶抑制劑，通過與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶相互作用來發(fā)揮抗凝作用，而比伐蘆定則直接與凝血酶結(jié)合進(jìn)而抑制凝血酶活性[7]。越來越多的證據(jù)顯示，比伐蘆定的維持抗缺血作用和降低出血風(fēng)險(xiǎn)的效果優(yōu)于UFH[8]。但是，近年來部分研究發(fā)現(xiàn)，AMI患者接受PCI治療時(shí)，單用比伐蘆定與UFH相比并無明顯的療效優(yōu)勢(shì)，反而會(huì)增加急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。基于此，本研究通過回顧性分析160例接受PCI治療的患者臨床資料，比較AMI患者PCI后接受比伐蘆定和肝素的治療效果和安全性，以期為接受PCI的AMI患者提供更好的抗凝方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月于海南省人民醫(yī)院急救中心就診的160例行PCI的AMI患者作為研究對(duì)象，按照治療方法分為比伐蘆定組和肝素組，各80例。160例患者中男92例，年齡38～65歲；女68例，年齡48～68歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例資料完整；(2)符合AMI的診斷；(3)PCI中至少成功置入1枚支架；(4)PCI中接受比伐蘆定或肝素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例資料不全者；(2)凝血功能障礙者；(3)合并肝臟、腎臟或其他系統(tǒng)嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；(4)對(duì)治療所用藥物過敏者；(5)PCI中接受比伐蘆定和肝素以外的抗凝藥物，或同時(shí)使用比伐蘆定和肝素者。本研究經(jīng)海南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有受試者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1常規(guī)治療

160例患者術(shù)后均給予阿司匹林(沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，片劑，每片100 mg，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20065051，每次100 mg，1次/晚)和硫酸氫氯吡格雷(浙江樂普藥業(yè)股份有限公司，片劑，每片25 mg，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20123115，每次75 mg，1次/天)口服，至少規(guī)律服用1年，阿司匹林長期服用。同時(shí)，根據(jù)患者具體病情給予調(diào)脂、降壓、舒張血管、營養(yǎng)心肌等冠心病二級(jí)預(yù)防用藥。

1.2.2肝素組

確診AMI后立即給予肝素鈉注射液(天津生物化學(xué)制藥有限公司，2 mL∶12 500 U，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H12020505)，80～100 U/kg靜脈注射，用藥5 min后檢測(cè)激活全血凝固時(shí)間(ACT)，若ACT<200 s，則繼續(xù)給予20 U/kg肝素鈉注射液靜脈注射。

1.2.3比伐蘆定組

PCI前給予比伐蘆定(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，0.25 g，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20140057)，0.75 mg/kg靜脈注射，用藥5 min后檢測(cè)ACT，若ACT<225 s，則繼續(xù)給予比伐蘆定0.30 mg/kg靜脈注射。同時(shí)，在手術(shù)過程中以1.75 mg·kg-1·h-1的速度持續(xù)靜脈滴注比伐蘆定直至手術(shù)結(jié)束，術(shù)后以此劑量繼續(xù)維持治療至少半小時(shí)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)檢測(cè)兩組患者PCI前及PCI后4、24 h血小板計(jì)數(shù)，PCI前及PCI后1、4、24 h的ATC。(2)利用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)患者PCI前及PCI后7 d的左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVED)和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)變化。(3)出院后所有患者行電話隨訪，1次/周，并要求患者每月來院復(fù)查，隨訪時(shí)間為6個(gè)月。統(tǒng)計(jì)兩組患者PCI后30 d內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)、出血和支架內(nèi)血栓發(fā)生率。(4)觀察兩組患者蕁麻疹、血小板減少、黏膜出血和牙齦出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般臨床資料比較

兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、冠心病史、高血壓史、高脂血癥史、糖尿病史、吸煙史、心肌梗死(MI)史和PCI史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較(n=80)

2.2 兩組患者治療前后血小板計(jì)數(shù)和凝血功能的變化

PCI前兩組患者血小板計(jì)數(shù)和ATC無明顯差異(P>0.05)；與肝素組相比，PCI后1、4 h比伐蘆定組患者ACT明顯降低(P<0.05)；PCI后24 h兩組患者ACT無明顯差異(P>0.05)。除肝素組PCI后24 h，兩組患者PCI后其余各時(shí)間點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)、ACT與同組PCI前比較均有明顯差異(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血小板和凝血功能比較

2.3 兩組患者治療前后心功能的變化情況

PCI后7 d，比伐蘆定組患者LVED、LVESD均低于肝素組，LVEF高于肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與同組PCI前比較，兩組患者PCI后7 d LVED、LVESD明顯減小，LVEF明顯升高(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能變化比較

2.4 兩組患者PCI后30 d內(nèi)MACE發(fā)生情況

比伐蘆定組MACE發(fā)生率[8.75%(7/80)]低于肝素組[20.00%(16/80)]，出血發(fā)生率[5.00%(4/80)]亦低于肝素組[16.25%(13/80)]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.113、5.331，P=0.043、0.021)；比伐蘆定組患者支架內(nèi)血栓形成率高于肝素組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.735，P=0.053)，見表4。

表4 兩組患者PCI后30 d內(nèi)MACE、出血發(fā)生率及支架內(nèi)血栓形成率比較[n=80，n(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

肝素組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率為32.50%(26/80)，比伐蘆定組為11.25%(9/80)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.569，P=0.001)；進(jìn)一步分析表明，比伐蘆定組患者血小板減少發(fā)生率明顯低于肝素組(P<0.05)，兩組患者蕁麻疹、黏膜出血和牙齦出血的發(fā)生率無明顯差異(均P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n=80，n(%)]

3 討 論

目前，由于臨床醫(yī)生和地區(qū)偏好，對(duì)接受PCI的AMI患者采用的抗凝策略存在很大差異[10-12]。出血并發(fā)癥在接受PCI的AMI患者中很常見，且女性出血風(fēng)險(xiǎn)是男性的兩倍[13]。與UFH和常規(guī)使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors，GPI)相比，單用比伐蘆定可顯著降低心肌梗死(MI)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)并改善其預(yù)后[14]。但是，與UFH單藥治療和GPI緊急應(yīng)用相比，比伐蘆定在減少出血并發(fā)癥方面的優(yōu)勢(shì)一直備受爭議[15]。因此本研究致力于比較比伐蘆定與UFH單藥治療在接受PCI的AMI患者中的療效和安全性。

在PCI治療過程中，肝素或直接凝血酶抑制劑比伐蘆定是最常用的抗凝藥物。據(jù)研究報(bào)道，一項(xiàng)關(guān)于AMI的多中心協(xié)調(diào)血管重建和支架治療的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與肝素加GPI相比，PCI后輸注比伐蘆定的程序性抗凝可減少30 d，明顯降低大出血和不良反應(yīng)的發(fā)生率，但急性(<24 h)支架血栓形成率升高[16-17]。與單獨(dú)應(yīng)用肝素相比，比伐蘆定治療組患者的30 d內(nèi)主要死亡或大出血事件的發(fā)生率明顯降低，增加了急性支架血栓發(fā)生率[18]。在STEMI患者中，與單純肝素或肝素加GPI相比，比伐蘆定可降低出血和獲得性血小板減少癥的發(fā)生率，但提高了急性支架血栓形成率或主要不良心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。以上多項(xiàng)研究均表明，比伐蘆定不僅可以維持抗缺血療效，還能夠降低出血風(fēng)險(xiǎn)，具有較好的臨床效果。但是，隨著經(jīng)橈動(dòng)脈介入技術(shù)的成熟，復(fù)雜PCI技術(shù)的開展和新型抗凝藥物的應(yīng)用，比伐蘆定的療效和安全性還需要進(jìn)一步的臨床觀察。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前后，兩組患者的血小板計(jì)數(shù)無明顯差異，兩組患者PCI前ACT無明顯差異，PCI后1、4 h比伐蘆定組患者的ACT明顯降低；PCI后24 h，兩組患者ACT無明顯差異。

比伐蘆定是一種直接且特異的凝血酶抑制劑，可用于AMI患者PCI治療[20-21]，它與可溶性(游離)凝血酶結(jié)合，增強(qiáng)凝血酶對(duì)血小板的抑制作用，進(jìn)而減少血小板聚集[21-22]。然而，盡管比伐蘆定在理論上比UFH有優(yōu)勢(shì)，但其與急性(<24 h)支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，是近年來急診PCI圍手術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定的爭議焦點(diǎn)[23]。有證據(jù)顯示，比伐蘆定的應(yīng)用可以降低行PCI治療的AMI患者出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，但是術(shù)后4 h內(nèi)的支架內(nèi)血栓發(fā)生率升高[24]。還有研究證實(shí)，PCI中應(yīng)用單藥比伐蘆定和肝素的支架內(nèi)血栓發(fā)生率無明顯差異[25]。本研究統(tǒng)計(jì)兩組患者PCI后30 d內(nèi)MACE、出血和支架內(nèi)血栓發(fā)生情況，結(jié)果顯示，比伐蘆定組患者M(jìn)ACE發(fā)生率(8.75%vs.20.00%)、出血發(fā)生率(5.00%vs.16.25%)明顯低于肝素組。此外，肝素組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于比伐蘆定組(32.50%vs.11.25%)，進(jìn)一步分析表明，比伐蘆定組患者血小板減少發(fā)生率明顯低于肝素組，但兩組患者蕁麻疹、黏膜出血和牙齦出血發(fā)生率無明顯差異。

綜上所述，比伐蘆定能夠顯著改善AMI患者PCI后的凝血功能和心功能，且MACE和出血發(fā)生率較低，具有較好的安全性和臨床療效。