住院2型糖尿病患者皮下胰島素泵降糖后血糖波動的影響因素分析*

劉晴晴，孫殿靜，侯麗萍，徐 怡，榮義華

(衡水市人民醫院/哈勵遜國際和平醫院內分泌科，河北衡水 053000)

住院2型糖尿病患者因院外血糖控制差在入院后往往給予皮下胰島素泵強化降糖，在血糖達標后予以撤泵并改為皮下胰島素注射方案，但在診療過程中發現患者的血糖波動情況不一，究竟是哪些因素影響了血糖波動從而最終影響臨床療效需要進一步探討。血糖波動也稱血糖變異性，近年來受到極高的重視。目前學界已認識到，只用糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PPG)、低血糖事件等無法全面解釋糖尿病并發癥的發生、發展。MONNIER等[1]提出血糖波動是獨立于HbA1c、FBG、PPG之外的血糖變化信息。以往研究多以動態血糖監測系統(continuous glucose monitoring system，CGMS)提供的血糖變異指標來比較不同降糖方案、胰島β細胞功能、生活方式等因素對血糖波動的影響[2-5]，但由于CGMS成本較高、操作相對復雜，不易普及。我國于2017年制訂了《糖尿病患者血糖波動管理專家共識》[6](以下簡稱共識)，其中提出了由自我血糖監測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)來計算日內血糖變異指標，包括血糖水平的標準差(standarddeviation of blood glucose，SDBG)、餐后血糖波動幅度(postprandial glucoseexcursion，PPGE)、最大血糖波動幅度(largest amplitudeof glycemic excursions，LAGE)。本研究選用了由SMBG計算得出的血糖變異指標來代表血糖波動情況。其中，由于PPGE與CGMS的血糖波動指標具有良好的相關性，又是影響糖尿病并發癥發生、發展的重要因素[7]，故本研究著重分析影響PPGE的因素，以指導臨床醫生更早地發現或改善這些因素從而提高臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年11月至2020年6月于本院內分泌科住院的2型糖尿病患者165例。診斷標準：糖尿病診斷符合1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準。入組標準：院外應用≥2種降糖藥物且經過飲食控制及運動血糖仍控制不佳[FBG≥9.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.0 mmol/L]的2型糖尿病患者。排除標準：(1)已知對胰島素過敏者；(2)合并糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態者；(3)合并嚴重糖尿病慢性并發癥者；(4)合并肝腎功能不全、心力衰竭、感染者等。剔除標準：(1)撤皮下胰島素泵改為皮下胰島素治療后住院時間小于4 d者；(2)住院血糖監測次數小于7次/天者。患者均簽署知情同意書，本研究經本院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1胰島素泵治療和撤泵后的胰島素治療

入選患者均給予糖尿病飲食，進行糖尿病知識宣教、運動指導，入院當天開始停用院外降糖藥物，給予皮下胰島素泵(美國美敦力公司712E型)持續皮下輸注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)門冬胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司)強化治療。起始劑量按0.4～0.6 IU·kg-1·d-1計算，根據院外血糖情況、口服降糖藥種類等適當增減總量的10%。其中全天量的50%為基礎量，剩下50%為三餐前負荷量。依據SMBG指標調整胰島素泵用量，并根據不同患者的血糖監測情況選擇聯合二甲雙胍腸溶膠囊(每粒0.5 g，每天3次)或阿卡波糖片(每片50 mg或100 mg，3次/天)。其余種類口服降糖藥物本研究不予以加入。血糖達到預期值予以撤泵，預期血糖為FBG 5.0～8.0 mmol/L，2 h PG 7.0～10.0 mmol/L。臨床住院2型糖尿病患者在皮下胰島素泵強化降糖后多給予“三短一長”或預混胰島素多次皮下注射兩個方案，不同治療方案對血糖波動是否會產生影響亦需明確。在撤皮下胰島素泵后，96例患者給予地特胰島素注射液(丹麥諾和諾德公司)+門冬胰島素注射液，三餐時皮下注射(Det+Asp)；69例患者給予門冬胰島素30注射液(丹麥諾和諾德公司)，2次/天，早晚餐時皮下注射(Asp30)。分配到Det+Asp治療的患者三餐時門冬胰島素用量與撤泵時餐時負荷量等量轉換，地特胰島素用量與基礎量等量轉換。分配到Asp30治療的患者門冬胰島素30注射液早餐前劑量=[CSII早餐前劑量+(6:00-18:00的基礎量)+CSII午餐前量]；晚餐前劑量=[CSII晚餐前劑量+(18:00-6:00基礎量)][8]。轉換后依據血糖調整胰島素用量。

1.2.2研究分組

撤泵后所有入組患者皮下胰島素注射3 d，依據撤泵后第4天的aPPGE將患者分為兩組，界值為2.2 mmol/L，<2.2 mmol/L為組1，≥2.2 mmol/L為組2[7]。

1.2.3觀察指標

記錄兩組患者性別、年齡、病程、體重指數(BMI)、谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、丙氨酸氨基轉移酶(AST)、血清肌酐(Scr)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化清蛋白比值(glycosylated albumin ratio，GAR)、HbA1c(高效液相色譜法)、FPG、空腹C肽、聯合口服降糖藥物(二甲雙胍、阿卡波糖)等指標。記錄每日多點指尖血糖：三餐前、三餐后2 h、睡前血糖。胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=1.5+FBG×空腹C肽/2 800，胰島功能指數(HOMA-β)= 0.27×空腹C肽/(FBG-3.5)[9]。記錄撤泵當日及撤泵后第4天的日內血糖變異指標(SDBG、PPGE、LAGE)、當日胰島素總量(total insulin，Tins)及當日最小血糖數值(minimum blood glucose，minGlu)，其中SDBG為1天內多點血糖的標準差，PPGE為三餐后2 h的血糖與其相應餐前血糖差值絕對值的平均值，LAGE為日內最大和最小血糖值之差[2]。撤泵當日的血糖變異指標標記為bSDBG、bPPGE、bLAGE，Tins標記為bTins，當日minGlu標記為bminGlu；給予撤泵后第4天的血糖變異指標標記為aSDBG、aPPGE、aLAGE，Tins簡寫為aTins，minGlu標記為aminGlu。日內多點血糖由穩豪倍優型血糖儀(強生醫療器械有限公司)測定。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

根據aPPGE將患者分為兩組，其中組1有74例(aPPGE<2.2 mmol/L)，組2有91例(aPPGE≥2.2 mmol/L)。兩組患者年齡、性別、病程、BMI、ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Scr、HbA1c水平及GAR、bTins、bminGlu比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；組2患者HOMA-IR明顯高于組1(Z=-2.046，P=0.041)，Lg(HOMA-β)明顯低于組1(Z=3.295，P=0.001)；兩組患者口服藥物構成、應用胰島素種類構成比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者各時間點血糖變異指標、胰島素及最小血糖比較

組2患者撤泵當日bSDBG、bPPGE、bLAGE高于組1，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。組2撤泵后第4天aSDBG、aPPGE、aLAGE高于組1，aminGlu低于組1，差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組aTins無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表2 兩組間患者撤泵當日血糖變異指標比較(mmol/L)

表3 兩組間患者撤泵后第4天血糖變異指標、胰島素及最小血糖比較

2.3 aPPGE與其他變量的相關性分析

aPPGE與年齡、病程、BMI、ALT、AST、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GAR、Scr、HbA1c、HOMA-IR、bminGlu、bTins均無明顯相關性(P>0.05)，與Lg(Homa-β)呈負相關(r=-0.166，P=0.034),與bSDBG、bPPGE、bLAGE呈正相關(r=0.243，P=0.002；r=0.209，P=0.008；r=0.186，P=0.018)，見表4。

表4 aPPGE與其他變量的相關性分析

2.4 aPPGE影響因素的logistic回歸分析

以aPPGE是否小于2.2 mmol/L為因變量(aPPGE<2.2 mmol/L=0，aPPGE≥2.2 mmol/L=1)，將可能影響aPPGE的因素：Lg(HOMA-β)、HOMA-IR、bSDBG、bPPGE、bLAGE引入logistic回歸模型，其中Lg(Homa-β)、Homa-IR、bSDBG、bPPGE、bLAGE為連續性變量，采用向前LR回歸方法分析，以α<0.05為入選標準，最終進入方程的自變量為Lg(HOMA-β)、HOMA-IR、bSDBG，其中Lg(HOMA-β)為減少aPPGE波動的保護性因素[OR(95%CI)：0.043(0.009，0.193),P<0.001]，HOMA-IR、bSDBG為aPPGE波動的危險因素[OR(95%CI)：4.650(2.071，10.440),P<0.001；OR(95%CI)：4.013(1.653，9.747),P=0.002]，見表5。

表5 aPPGE影響因素的logistic回歸分析

3 討 論

近年來對血糖波動即血糖變異的認識逐漸加深[10-12]。學者認識到控制血糖已不再僅僅是HbA1c、FBG、PPG達標及減少低血糖事件的發生頻率，因為即使有著良好的HbA1c控制也可能發生糖尿病并發癥[13-14]。現用來評估血糖波動的監測方法主要為CGMS和SMBG，其中由CGMS獲得的平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)已被公認為評估血糖波動的“金標準”。此外，共識中提出SMBG與動態血糖有較好的相關性，且國內外均有研究證實相關結論[15-16]。本研究采用了由SMBG計算出的日內血糖變異指標來反映血糖波動。ROSENSTOCK等[17]將PPGE<2.2 mmol/L作為截點進行研究。急性PPGE峰值引起的氧化應激可造成大血管損傷[18]，并可能加重心血管疾病[19]。WANG等[20]研究結果顯示，MAGE與PPGE具有良好的相關性。另有研究同樣證實，MAGE與PPGE及午餐后與晚餐后點血糖水平均呈明顯正相關[21]。由此可見，PPGE無論在糖尿病并發癥影響方面還是在評估血糖變異方面的作用不容忽視。

本研究結果顯示，住院2型糖尿病患者撤泵后PPG波動的主要影響因素是胰島β細胞功能、胰島素抵抗及撤泵時的bSDBG。其中胰島素抵抗、bSDBG為血糖波動的危險因素，而相對好的胰島β細胞功能是減少PPG波動的保護因素。周淑晶[22]研究發現，MAGE與HOMA-IR呈正相關(r=0.405，P<0.05)，與HOMA-β呈負相關(r=-0.526，P<0.05)。PENG等[23]研究亦得到相似結果。另外，撤泵時的血糖波動程度亦不容忽視，本研究顯示以SDBG最為明顯。本研究中撤泵時血糖預期目標為FBG 5～8 mmol/L、PPG 7～10 mmol/L，由此可見撤泵時僅參考FBG、PPG是不夠的，還需結合撤泵當日的SDBG，尤其在患者同時有胰島素抵抗、相對較差的胰島β細胞功能時，可以適當延長佩戴皮下胰島素泵的時間來減少撤泵后的血糖波動問題。區洪炎等[24]研究結果示，1周胰島素強化治療可促進胰島β細胞休整，其中CSII亞組血糖達標更快。WANG等[25]研究發現，隨著降糖治療的進行，在解除持續高血糖對胰島β細胞的損傷后，已經發生去分化現象的胰島β細胞，可以從分化的其他類型細胞重新變為具有正常胰島β細胞功能的細胞。

本研究未發現撤泵后不同胰島素降糖方案及聯合口服藥情況(本研究僅限于二甲雙胍或阿卡波糖)對血糖波動的影響。從口服藥物構成比可看出二甲雙胍腸溶膠囊(0.5 g，每天3次)聯合口服阿卡波糖片(50 mg，每天3次)者與未口服二甲雙胍腸溶膠囊但口服阿卡波糖片(50 mg，每天3次)者所占比例最大，在兩組中分別各占55.4%、20.3%與50.5%、23.1%。國外糖尿病PPG管理指南中提到幾種藥效學上優先降低PPG的藥物[26]：α糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4(DDP-4)抑制劑、格列奈類、短效磺脲類、胰升糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物、短效人胰島素/速效胰島素類似物、預混人胰島素/胰島素類似物。另有研究報道，阿卡波糖可減少PPG的漂移[27]。故臨床上應該重視相關藥物的應用以減少血糖波動。

綜上所述，本文主要以住院2型糖尿病患者皮下胰島素泵強化降糖之后的短期治療作為研究階段，探討了影響PPG波動的因素。結果顯示，PPG波動主要受胰島β細胞功能、胰島素抵抗及撤泵時的bSDBG的影響，對于胰島素抵抗明顯、胰島β細胞功能相對差的患者，可延長佩戴皮下胰島素泵時間，進一步改善胰島β細胞功能，減少胰島素抵抗，使撤泵后血糖控制得以保障。