阿扎胞苷聯合Bcl-2抑制劑治療5例難治復發急性髓系白血病的安全性與療效分析

黃凱凱，童 勇，包世杰，陳雪茹，孫志強

(南方醫科大學深圳醫院血液科，廣東深圳 518133)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是起源于骨髓的髓系原始細胞惡性克隆性疾病，臨床主要表現為貧血、出血、感染及浸潤，其發病率占所有類型白血病的60%～70%，目前僅異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)可能將其徹底治愈，但臨床上大部分患者由于無合適的供者、移植后再次出現復發、經濟原因等無法行allo-HSCT，只能使用新的治療方案如靶向治療聯合化療或去甲基化治療等。本研究嘗試使用阿扎胞苷聯合新型靶向藥物Bcl-2抑制劑Venetoclax治療5例難治復發AML患者，取得初步療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年10月至2020年3月本院收治的5例接受阿扎胞苷聯合分子靶向藥物Bcl-2抑制劑維奈克拉(Venetoclax)治療的難治復發AML患者納入本研究，男2例，女3例，中位年齡53(28～71)歲。納入標準：(1)診斷標準和分型均依據《血液病診斷及療效標準》[1]和WHO 2008年版血液腫瘤診斷標準[2]，所有患者均經包括骨髓形態學、免疫分型、細胞遺傳學和分子生物學(MICM分型)在內的系統的檢查確診；(2)體能狀態符合美國東部腫瘤協作組(ECOG)分級標準中的0～3級；(3)由于各種原因無法行allo-HSCT。5例患者中，包括AML(中危組、復發)、AML(高危組、難治復發)、AML(高危組、難治、IDH2、DNMT3A突變)、AML-M5(高危組、高白細胞性、FLT3-ITD、AF3B1 突變)、AML(復雜核型、TET2及ETV6基因突變、RUNX1-RUNX1T1及RUNX1T1-RUNX1融合基因陽性)。

1.2 方法

1.2.1治療方案

本研究通過本院倫理委員會審核批準，所有受試者均知情并簽署化療同意書。治療方案：阿扎胞苷 75 mg·m-2·d-1，聯用7 d；Bcl-2抑制劑Venetoclax第1天100 mg，第2天200 mg，第3～14天或第3～21天400 mg，28 d為1個周期。納入的患者至少治療4個周期，若患者療效評價為疾病緩解、持續獲益或穩定，后續無法行移植且無嚴重并發癥者，可繼續給予同樣的方案治療；若患者有合適的移植供者或強烈要求行allo-HSCT，可隨時進入移植程序；若患者發生疾病進展，認定為無效。

1.2.2治療期間不良事件的發生及處理原則

按照WHO急性和亞急性藥物不良反應標準評定不良反應。治療期間定期監測血常規、肝腎功能、感染指標(超敏C反應蛋白、降鈣素原、血清淀粉樣蛋白)等，并行(1，3)-β-D-葡聚糖試驗(G試驗)、半乳甘露聚糖試驗(GM試驗)了解是否合并真菌感染。針對化療過程中出現的骨髓抑制，采取輸注成分血、使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和(或)血小板生成素(r-TPO)等對癥支持治療；同時，常規應用左氧氟沙星或莫西沙星、復方磺胺甲噁唑片(SMZ)、泊沙康唑混懸液預防性抗細菌及真菌感染治療，予復方氯己定常規含漱。當患者體溫大于或等于38 ℃或出現畏寒、寒戰時，行一般細菌、真菌血培養及藥敏檢測，并行胸部CT檢查，依據《中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南》(2020年版)經驗性給予廣譜抗菌藥物治療。常規抗菌藥物治療5～7 d無效后或胸部CT提示真菌感染或G試驗、GM試驗陽性者，根據《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則》(第6次修訂版)，給予合適的靜脈抗真菌治療。如血培養陽性，根據血培養結果調整抗感染藥物的應用。

1.2.3療效評價標準

所有患者治療前完成下列檢測：血常規及外周血細胞形態、生化、凝血功能、感染相關指標及骨髓MICM檢測。療效判定依據2003年AML國際工作組(IWG)療效修訂標準[3]：分為完全緩解(CR)、骨髓緩解伴血象不完全恢復(CRi)、血液學進步(HI)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)，其中達到CR、HI、CRi者視為治療有效。隨訪時間及生存時間均從起病起至隨訪終點時間(2020年3月30日)結束，患者總生存時間558(234～1 430)d。

2 結 果

2.1 一般資料

5例患者一般臨床資料，見表1。

2.2 治療效果

所有患者均順利完成治療，分別完成4、5、5、5、6個療程，無治療相關死亡病例。5例難治復發AML中，CR 2例，繼續給予阿扎胞苷聯合Bcl-2抑制劑Venetoclax治療；CRi 1例，仍需間斷輸注血制品，但較用藥前輸注頻率明顯減少；SD 2例，目前繼續給予相同方案治療過程中，需要間斷輸注血制品，見表1。

表1 Azacitidine聯合Bcl-2抑制劑Venetoclax治療難治復發AML患者的臨床特征

2.3 不良反應

治療過程中5例患者均出現Ⅳ°骨髓抑制，發生在用藥后1～2周。5例患者在化療后骨髓抑制期均合并不同程度的肺部感染，抗感染治療后均明顯好轉，其中1例患者出現感染性休克，抗感染治療后均明顯好轉。1例患者出現輕微的肝功能異常，1例患者出現輕微惡心、嘔吐，2例患者阿扎胞苷皮下注射部位出現不同程度的紅腫、硬結，經積極對癥處理后均好轉。

3 討 論

AML是以造血干細胞克隆性增生和髓系分化障礙為特征的一類高度異質性血液系統惡性腫瘤[4]，其治療方法主要是聯合化療，但由于其靶向性低、不良反應多，盡管60%～80%患者可獲得CR并延長生存期，但仍有40%～60%患者復發或最終發展成難治性白血病，成為臨床面對的棘手問題。因此，AML的復發是影響患者療效及長期生存的嚴峻問題。近年來，新的靶向藥物(如FLT3/IDH2/Bcl-2抑制劑等)的應用在一定程度上改善了AML的療效，延長了AML患者的總生存。

Bcl-2是從濾泡性B淋巴瘤中發現的一種癌基因。而Venetoclax是最早上市的Bcl-2抑制劑，已被WHO批準用于復發難治慢性淋巴細胞白血病(CLL)及非霍奇金淋巴瘤的治療，其中在復發難治CLL的總反應率(ORR)為77%，CR率為23%[5-6]。治療相關的副作用包括胃腸道反應、上呼吸道感染，偶有治療相關的血象改變等。因臨床療效的卓越性，2016年美國食品藥品監督管理局(FDA)加速批準Venetoclax聯合去甲基化藥物用于不適合標準化療的老年AML患者。

Venetoclax聯合低劑量阿糖胞苷和地西他濱/阿扎胞苷治療老年AML患者的Ⅰ期臨床試驗初步結果顯示，老年AML患者可獲得與標準誘導療法相當的總體反應率，不良反應可耐受[7]。美國一項多中心研究觀察了145例新診斷的老年AML患者(中位年齡74歲)應用Venetoclax聯合去甲基化藥物(地西他濱或阿扎胞苷)治療的有效性和安全性，結果顯示有73%的CR率，中位生存時間為17.5個月，常見的3～4級不良反應有中性粒細胞減少性發熱(43%)、白細胞計數下降(31%)、貧血(25%)。研究證實，Venetoclax聯合去甲基化藥物對一些臨床預后相對差的患者，如年齡≥75歲、較差的細胞遺傳學、繼發性AML患者有良好的反應率和耐受性[8-9]。同樣在未經治療的老年AML患者中，Venetoclax聯合地西他濱或阿扎胞苷有61%的總有效率，不良反應主要是骨髓抑制，無論聯合地西他濱還是阿扎胞苷其安全性接近，但是Venetoclax的最佳治療劑量仍需要大量的臨床病例來探討[10]。國際上相關的臨床研究中Venetoclax的最大劑量高達1 200 mg，但由于與我國患者存在體質性差異，以及國內會常規使用泊沙康唑預防性抗真菌治療，該藥會使得Venetoclax的血藥濃度不同程度的增加，相關臨床研究建議二者聯合使用時，Venetoclax的用量至少下降至75%[11]。因此，本組患者Venetoclax的臨床劑量最高為400 mg/d。

在難治復發AML方面，多項臨床研究證實了Venetoclax聯合去甲基化藥物(阿扎胞苷或地西他濱)的有效性及治療相關的不良反應[12-15]，相關研究結果顯示，Venetoclax聯合去甲基化藥物治療難治復發AML的ORR為21%～75%，患者的中位生存時間為3.0～16.6個月，72%的患者發生Ⅲ～Ⅳ級不良反應，大多數為感染性事件，且不良反應均可耐受[15-17]，這也和本研究結果類似。本組5例患者ORR為60%，所有患者均發生肺部感染，但經過積極的抗感染治療后均顯著好轉。

目前的基礎研究結果顯示，兩種藥物聯合的作用機制并不完全明確。體外研究表明，Bcl-2抑制劑Venetoclax聯合去甲基化藥物可起到協同作用[16]，可能的機制包括Venetoclax聯合去甲基化藥物可增加線粒體活性氧(ROS)誘導的凋亡[17]。由于Venetoclax聯合阿扎胞苷的有效性及良好的耐受性，作者認為不久的將來，該方案可作為老年AML患者或難治復發AML患者的一線治療方案。