光學相干斷層成像在冠狀動脈非阻塞性心肌梗死中的應用

閆海浩 張飛飛 黨懿

(1.河北醫科大學研究生院，河北 石家莊 050017；2.河北省人民醫院心內科，河北 石家莊 050051)

冠狀動脈非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA)是指急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)但無顯著冠狀動脈阻塞性病變的一組異質性疾病，既往臨床研究對該類疾病普遍認識不足，隨著腔內影像學技術的不斷發展，MINOCA的診出率逐漸提高[1]。光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)是應用近紅外光成像技術，通過記錄不同深度生物組織的反射光構建出易于識別的血管圖像，是當前分辨率最高的腔內影像學技術，目前已廣泛應用于冠狀動脈疾病斑塊識別、病情評估以及治療策略選擇，可為MINOCA患者的診治提供更多參考[2-3]。

1 MINOCA

早期尚無明確定義用于區分MINOCA，1939年，Gross等[4]首次報道了無顯著冠狀動脈狹窄病變的心肌梗死病例。Beltrame等[5]于2013年首次引入名詞“MINOCA”，取代了“冠狀動脈正常心肌梗死(myocardial infarction with normal coronary arteries，MINCA)”，此后MINOCA術語廣泛應用于臨床及科學研究。

研究[6]顯示MINOCA約占AMI患者6%，平均發病年齡55歲，女性占比40%，且另有研究[7]表明MINOCA可于夏季和秋季出現發病高峰的季節性模式。MINOCA患者較冠狀動脈阻塞性心肌梗死發病更年輕，女性更多見，且合并傳統冠心病高危因素相對較少。目前有關MINOCA的臨床預后存在不同觀點，Dreyer等[8]納入了286 780例老年(≥65歲)AMI患者，研究顯示與冠狀動脈阻塞性心肌梗死患者相比，MINOCA在12個月隨訪中主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生率、死亡率與再住院率較低。而在一項納入了2 690例年輕患者的研究[9]中顯示，MINOCA患者比冠狀動脈阻塞性心肌梗死患者更容易出現高凝狀態(高纖維蛋白原、高同型半胱氨酸水平的因子Ⅶ、纖溶活性降低以及蛋白C、S缺乏相關的血栓前狀態)，但兩組患者死亡率無明顯差異，這與既往研究的結論不同，可能是由于入選對象的年齡偏小以及排除了心肌炎和Takotsubo心肌病(Takotsubo cardiomyopathy，TTC)的非缺血機制患者，另外，MINOCA病因復雜，其預后受多種因素影響，預后評估存在較多的不確定，臨床上對于此類患者應予以重視。

2 MINOCA診斷標準

MINOCA主要表現為AMI的典型臨床癥狀，伴有心肌壞死標志物升高而冠狀動脈造影卻無明顯狹窄病變。2018年，《第四版心肌梗死全球定義》對AMI診斷標準進行了調整[10]，并建議將MINOCA一詞用于臨床表現為缺血性病變的患者，隨后美國心臟協會(AHA)[11]確定MINOCA診斷標準為：(1)確診為AMI；(2)造影排除冠狀動脈顯著性狹窄(狹窄<50%)；(3)排除符合臨床表現的其他可能疾病。臨床上診斷MINOCA易與肺栓塞、敗血癥引起的肌鈣蛋白升高以及類似心肌梗死臨床表現的心肌炎相混淆，另外，不同心內科醫生臨床水平的差異也可能忽視血管造影顯示的冠狀動脈狹窄病變，這會造成部分非MINOCA患者誤診，影響患者預后，應注意鑒別。

3 OCT在MINOCA中的應用

3.1 動脈粥樣硬化性MINOCA

動脈粥樣硬化性MINOCA主要為斑塊誘發，包括斑塊破裂(纖維帽破壞將冠狀動脈腔和斑塊腔之間連通，暴露斑塊的血栓形成核心)、斑塊侵蝕(僅有內皮的侵蝕而無纖維帽的破裂，伴或不伴有血栓附著)和鈣化結節(存在覆蓋在鈣化斑塊上的破裂纖維帽，伴有突出致密的鈣化物質)，約占MINOCA患者的2/3，其中斑塊破裂最常見[11-12]。冠狀動脈造影分辨率較低，在評價冠狀動脈斑塊事件方面存在缺陷，早期通過造影發現MINOCA的動脈粥樣硬化病因往往較為困難，OCT憑借其超高分辨率可準確評估血管和管腔幾何結構，清晰地顯示出血管內壁情況及血栓形態，更好地識別靶病變的斑塊特征[13]。Opolski等[14]對38例MINOCA患者進行了OCT成像，發現38例患者中9例(24%)存在斑塊破裂，2例(5%) 存在鈣化結節，7例(18%)有血栓，4例(11%)存在斑塊侵蝕，且OCT提供的影像學證據促使16%的患者改變了初始治療策略。對于OCT診斷的斑塊侵蝕引起的急性冠脈綜合征患者，EROSION研究[15]表明，可選擇不置入支架的抗栓保守治療，隨后EROSIONⅢ研究[16]發現血管造影直徑狹窄≤70%且早期梗死動脈通暢的ST段抬高心肌梗死患者，OCT引導與血管造影引導再灌注相比，在初次經皮冠狀動脈介入治療期間支架植入更少。這證實了OCT在識別MINOCA患者的動脈粥樣硬化病因方面的價值，并對臨床決策具有指導意義。

OCT可識別許多非阻塞高危斑塊特征，如愈合斑塊和薄纖維帽粥樣硬化斑塊(thin-cap fibroatheroma，TCFA)[17]。COMBINE OCT-FFR研究[18]顯示，血流儲備分數>0.80的糖尿病患者中，OCT檢測出TCFA患者的MACE發生率是無TCFA患者的5倍。Taruya等[19]招募了82例接受OCT的非阻塞性冠狀動脈疾病患者，根據罪犯動脈中是否存在高危病變(high-risk lesions，HL)，將患者分為兩組：HL組和非高危病變(non-high-risk lesions，NHL)組，OCT顯示82例患者中有42例(51.2%)在罪魁禍首動脈中存在隱匿性HL，包括斑塊破裂(15.9%)、鈣化結節(11.0%)、自發性冠狀動脈夾層(8.5%)、孤立血栓(8.5%)、TCFA(6.1%)和斑塊侵蝕(1.2%)；在24個月的隨訪后，HL組有4例患者(2例鈣化結節、1例TCFA和1例孤立血栓)因阻塞性冠狀動脈狹窄而復發急性冠脈綜合征，而 NHL組中未觀察到任何事件。OCT識別這些高風險特征對動脈粥樣硬化性MINOCA患者的預后評估具有重要作用。

3.2 非動脈粥樣硬化性MINOCA

冠狀動脈非動脈粥樣硬化性MINOCA主要為血管自身功能異常導致供氧不足引起的心肌梗死。對于血管造影無明顯阻塞性病變的患者，醫生應該考慮非動脈粥樣硬化病因可能，然而此類疾病常在血管造影上難以查明[2]。

3.2.1 心外膜冠狀動脈痙攣

痙攣激發試驗可用于診斷冠狀動脈痙攣性MINOCA，其安全性已被證實，并可識別高風險患者[20]。一項研究發現，痙攣激發試驗陽性的患者與試驗陰性的患者相比，MINOCA(53.6% vs 33.9%，P=0.001)和心肌橋(myocardial bridge，MB) (23.0% vs 8.7%，P=0.01)的患病率更高。冠狀動脈痙攣合并MB的MINOCA患者臨床預后更差，長期隨訪時心絞痛導致的住院率更高[21]。Shin等[22]收錄的69例血管痙攣性心絞痛的患者行OCT發現，28.8%的患者痙攣部位可檢測到血栓，26%存在斑塊侵蝕，有4%存在斑塊破裂，自發性痙攣在AMI或心搏驟停患者中多見，多發的血栓及斑塊侵蝕提示冠狀動脈痙攣可能代表動脈粥樣硬化的早期階段。Nishi等[23]收錄的39例冠狀動脈痙攣性心絞痛并伴有器質性病變的患者行OCT發現，分層斑塊(93% vs 38%，P<0.001)、巨噬細胞(80% vs 43%，P=0.016)和斑塊內微通道(77% vs 24%，P<0.001)的患病率痙攣組均高于非痙攣組。這項結果表明，冠狀動脈痙攣可誘導局部血栓形成以及炎癥反應增強，進而增加了患者斑塊進展和缺血事件發生的風險，而分層斑塊可能是冠狀動脈痙攣引起血栓形成后的斑塊愈合。Nishimiya等[24]納入 329例非阻塞性冠狀動脈疾病患者，行OCT檢測痙攣部位的斑塊特征及外膜滋養血管(adventitial vasa vasorum，AVV)分布發現，局灶性痙攣斑塊負荷最大，預后最差，彌漫性痙攣次之，而與對照組相比，心外膜痙攣患者的 AVV密度顯著增加且與斑塊內新生血管呈正相關，可作為評價預后的重要因素。

3.2.2 冠脈動脈遠端栓塞

冠脈動脈遠端栓塞是微循環或心外膜冠狀動脈的血栓部分溶解使遠端冠狀動脈血栓形成或栓塞，進而導致的MINOCA[11]。造影對血栓的識別敏感度較差，血栓較大可能顯示嚴重阻塞而誤診為阻塞性冠狀動脈疾病，血栓較小則易導致漏診，而OCT對血栓識別的高精準度有利于辨別斑塊誘導血栓事件和血栓栓塞事件，對于遠端栓塞患者的治療與預后具有重要意義，此外，如果在無動脈粥樣硬化或管腔不規則的情況下觀察到血栓，OCT有助于血栓栓塞與血管痙攣的病因鑒別[13]。

3.2.3 冠狀動脈微血管功能障礙

冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)是指由于冠狀動脈微循環水平的結構和功能改變，導致冠狀動脈血流受損并最終引起心肌缺血的一組疾病[25]。CMD在MINOCA中主要表現為微血管痙攣(microvascular spasm，MVS)，約占MINOCA 患者的20%[26]。Nishimiya 等[24]的研究發現超過一半的心外膜彌漫性痙攣或局灶性痙攣患者同時存在MVS，且MVS動脈粥樣硬化斑塊負荷量相對較小，這表明MVS可能是導致心外膜痙攣的早期階段。有研究[27]表明，微血管功能障礙可能是缺血的原因，但也可能是缺血性或非缺血性心肌損傷的后遺癥，識別微血管功能障礙與MINOCA的關系仍需進一步研究。

3.2.4 自發性冠狀動脈夾層

自發性冠狀動脈夾層(spontaneous coronary artery dissection，SCAD)導致心肌損傷的主要機制可能是由壁內血腫或內膜破裂形成假腔壓迫真腔引起的冠狀動脈病變[28]。早期診斷通常是通過血管造影詳細觀察并評估明確的，然而對于3型SCAD病變(類似于局灶性動脈粥樣硬化疾病外觀的病變)需行OCT等血管內成像才能明確診斷[29]。OCT可發現內膜撕裂或壁內血腫進而診斷SCAD，近期一項研究[30]應用OCT比較SCAD病變中是否與真腔相通的兩組患者，結果顯示未相通的假腔所受壓力更大，這些壓力使假腔擴大并壓迫真腔。并且在未相通的假腔病變中，假腔越長則其管腔狹窄更嚴重，這些發現支持了SCAD“由外而內”的病因機制(即血管壁內病變導致假腔形成并加壓，當壓力差超過內膜應力時假腔破裂并與真腔連通)。鑒于SCAD的冠狀動脈解剖可能會降低冠狀動脈內成像的安全性(如嚴重迂曲、管腔小和遠端病變)[28]，對于診斷不明確或需經皮冠狀動脈介入治療的病例必須仔細評估血管狀況后才能行OCT。

3.2.5 MB

MB是一種先天性冠狀動脈異常，目前越來越多的研究發現MB是MINOCA的獨立危險因素[21，31]。MB在OCT中顯示為冠狀動脈周圍中等光強度的精細層(與通常血管周圍組織的“粗糙”外觀相反)，相較于血管造影，OCT可檢測到弧度更小、長度更短的MB[32]。OCT在分辨MB的隧道動脈上的顯微結構時發現其上缺乏正常冠狀動脈存在的AVV[33]，這表明 MB可影響冠狀動脈的形態和功能變化。在另一項研究[34]中，使用OCT和血管內超聲(intravenous ultrasound，IVUS)評估MB處血管腔面積和壁厚，結果顯示OCT與IVUS均發現MB節段的冠狀血管較相鄰節段管腔薄弱且面積更小，進而表明MB部位冠脈狀動支架出現穿孔的概率更高，然而，OCT對于MB的診斷存在局限性，MB患者在心肌收縮期時管腔面積會顯著縮小，OCT成像時造影劑可能很難到達遠端并充分顯像以獲得最佳的OCT圖像。

4 OCT聯合心臟磁共振診斷MINOCA

心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)檢查目前已成為評價心臟結構和功能的“金標準”，結合心肌延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)能全面評價心臟結構、功能情況、心肌灌注和心肌活性，組織病理學上LGE程度與心肌壞死或纖維化范圍相一致[35]。在一項前瞻性、多中心研究中，Reynolds等[12]對比了單獨OCT或CMR及兩者聯合對于MINOCA的診斷效力，研究納入170例診斷為MINOCA的女性，兩者聯合后使84.5%的女性找到了MINOCA的病因，高于單獨使用OCT或CMR。Gerbaud等[36]納入了40例MINOCA患者并進行聯合OCT與CMR評估。23例患者在兩種影像技術中均找到了診斷證據，其余17例患者中有9例通過OCT發現了診斷證據而CMR未找到，8例患者僅在CMR上顯示出明確的診斷。這項研究中，100%的MINOCA患者都可在OCT或CMR中找到診斷依據，聯合OCT與CMR可提高MINOCA的診斷率。其中，23例兩種診斷均陽性的患者里，有17例患者在OCT識別的血管區域上出現T2加權序列上的高信號，22例患者至少有1段 LGE對應于由OCT確定的罪犯血管，這與Opolski等[14]的研究結果相一致，他們通過CMR判斷的局部缺血型LGE確定梗死相關動脈(infarct-related artery，IRA)。通過OCT對冠狀動脈的每處病變進行分析發現，IRA較非IRA顯示出更多的斑塊破裂、血栓和TCFA。OCT聯合CMR下梗死區域的精確定位，可確定靶病變冠狀動脈和心肌梗死之間的直接關聯。

《2020年歐洲心臟病學會非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征管理指南》未將心肌源性的心肌炎、TTC納入到MINOCA中[37]。在疑似MINOCA患者中心肌炎的整體患病率為34.5%，且冠狀動脈造影的正常患者較冠狀動脈狹窄<50%患者的心肌炎發病率高[38]。 TTC約占所有急性冠脈綜合征患者的2%～3%，且在女性患者中占5%～6%，死亡率與急性ST段抬高心肌梗死相當[39]。既往研究對23例TTC患者行OCT未發現動脈粥樣硬化斑塊與臨床特征的關聯[40]。CMR有助于排除這類非缺血性心臟病，它可檢測到急性心肌炎中的充血，通過T2加權成像可與慢性心肌炎區分開來，且能對TTC患者發生的所有功能和結構變化進行全面評估[41-42]，對于此類患者通過聯合OCT明確是否存在靶病變的斑塊進展事件，可進一步采取相應的治療策略及二級預防，提高患者生存率。

5 局限性

當前OCT存在一定的缺陷，OCT的低穿透力使得在大動脈如左主干上的成像往往較為困難；此外，清除血流所使用的造影劑可能會增加造影劑腎病的風險。雖然OCT對明確MINOCA的結構性病因方面(如斑塊識別、血栓栓塞、壁內血腫等)具有一定優勢，然而在功能性病因方面(冠狀動脈痙攣、微血管功能障礙等)的診斷價值仍缺乏足夠的臨床研究證據，此時可行痙攣激發試驗、微循環阻力指數測定、CMR等侵入、非侵入性檢查以輔助診斷MINOCA。

6 總結與展望

MINOCA的病因復雜，臨床上對于未見明顯阻塞的冠狀動脈疾病應及時行IVUS、OCT等血管內成像明確是否存在MINOCA。OCT聯合CMR可顯著提高MINOCA診斷的可靠性，二者在識別靶病變及病變機制方面具有優勢。近年來隨著精準化治療的興起，OCT將會更多地用于MINOCA患者的病因治療，改善患者預后。