冠狀動脈非阻塞性心肌梗死的抗血小板治療作用

徐蓉瑋 王亞玲

(1.河北北方學院研究生學院，河北 張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院心血管內科，河北 張家口 075000)

心肌梗死在冠狀動脈造影下可表現為阻塞性或非阻塞性[1]。部分患者具有心肌梗死的臨床證據，冠狀動脈卻<50%狹窄，且不具有發生心肌梗死的明顯病因，稱為冠狀動脈非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA)[2]。MINOCA病因多樣，可針對不同病理生理機制進行不同治療[3]。抗血小板是治療阻塞性心肌梗死的有效手段[4]，然而這一療法在MINOCA患者中的作用尚未得到有效驗證[1]。現對抗血小板治療在MINOCA不同病理生理機制下的作用進行闡述。

1 潛在病理生理學機制

MINOCA發病存在多種病因[1]。第四版心肌梗死全球統一定義中，將MINOCA病因分為心肌壞死的動脈粥樣硬化病因和心肌壞死的非動脈粥樣硬化病因，其中動脈粥樣硬化病因包括斑塊破裂、斑塊侵蝕和鈣化結節；非動脈粥樣硬化病因包括冠狀動脈栓塞/血栓形成、心外膜冠狀動脈痙攣、自發性冠狀動脈夾層(spontaneous coronary artery dissection，SCAD)、冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular disorders，CMD)和氧供需失衡，不同病理生理機制之間可能存在重疊[5]。

1.1 心肌壞死的動脈粥樣硬化病因

1.1.1 斑塊破裂

斑塊破裂是指具有薄纖維帽的不穩定脂質粥樣斑塊破裂，脂質斑塊核心脫離動脈腔，導致纖維蛋白性血栓形成。斑塊破裂最常發生于泡沫細胞浸潤且纖維帽最薄弱的位置，通常在纖維帽邊緣或者肩部區域[3]。

1.1.2 斑塊侵蝕

斑塊侵蝕是指由于血管腔內皮細胞功能障礙或者與基底細胞外基質的連接中斷，在斑塊的血管腔表面鄰接處形成血栓。與斑塊破裂相比，斑塊侵蝕往往血管腔更大，血栓為富血小板血栓。當血流動力學發生改變，內皮單層細胞上的局部剪切力也隨之變化，基底細胞降解，內皮細胞脫落凋亡，中性粒細胞細胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)形成，炎癥激活，引發血栓形成級聯反應，形成富含血小板的血栓[6]。

1.1.3 鈣化結節

鈣化結節是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)急性血栓形成的較罕見病因，在老年人群中更常見[7]，但目前尚無關于鈣化結節在MINOCA中的報道。

1.2 心肌壞死的非動脈粥樣硬化病因

1.2.1 冠狀動脈栓塞/血栓形成

心外膜冠狀動脈栓塞/血栓形成后，血栓部分溶解或影響冠狀動脈微循環，可發生非阻塞性心肌梗死[8]。冠狀動脈栓塞/血栓形成在有和無血液高凝狀態時均可發生，造成患者高凝狀態的疾病有遺傳性和獲得性兩種。遺傳性易栓癥以ⅤLeiden因子和Ⅷ/vWF因子升高最為常見。后天性高凝狀態包括血小板減少性紫癜、抗磷脂綜合征、肝素誘導的血小板減少癥和骨髓增生性腫瘤[9]。引起MINOCA的共同機制是微血栓形成導致血小板活化、炎性細胞激活和血管痙攣，與微循環機械性阻塞疊加作用，造成微血管阻塞[10]。

1.2.2 心外膜冠狀動脈痙攣

心外膜冠狀動脈痙攣是指當冠狀動脈發生強烈收縮時(即收縮>血管直徑的90%)，冠狀動脈血流受阻[11]。冠狀動脈血管舒縮張力紊亂可使冠狀動脈自發痙攣，某些藥物或毒素(如氟尿嘧啶等)可使冠狀動脈血管平滑肌反應性增高，冠狀動脈繼發痙攣。其中，內皮和外膜層功能障礙和炎癥機制可能發揮重要作用[12]。目前，關于冠狀動脈痙攣與血小板之間的關系尚不明確。一些學者認為血管局部剪切力的快速改變可能誘導盤狀血小板聚集，導致血管收縮物質釋放，引起痙攣[12]；另一些研究[13]提出，冠狀動脈痙攣可導致循環中血小板的活化和聚集，進一步加重痙攣。

1.2.3 SCAD

SCAD具體病理生理機制尚不清楚[14]。SCAD發生缺血可能是冠狀動脈壁內假腔形成壓縮真腔導致，目前關于假腔的形成與進展有兩種假說。一種是“從內至外”假說，由于內皮與內膜層之間遭到破壞，血液進入管壁，形成壁內血腫；一種是“由外而內”假說，在不存在內皮-內膜層破壞的情況下，發生壁內血腫的血管壁出血。SCAD可能是一種潛在血管疾病，一些與兒茶酚胺激增有關的觸發應激因素(如情緒激動、強體力勞動等)或使冠狀動脈內膜層易損的因素均是其發病相關因素[15]。

1.2.4 CMD

冠狀動脈微循環在調節心肌供氧中具有重要作用，在無阻塞性冠狀動脈疾病中占冠狀動脈血流阻力的70%[16]。CMD可依據是否存在內皮依賴分為兩類。其中內皮依賴性微循環障礙可引發血管炎癥，進一步引起血管痙攣發作，血管舒張受限，平滑肌細胞增殖，內膜增厚，這些機制共同疊加導致毛細血管阻塞，心肌發生缺血[16]。非內皮依賴性微循環障礙也可能是心肌損傷的后遺癥，其機制可能與心肌梗死發生時微栓塞導致的血小板持續活化、血管炎癥、中性粒細胞活化引起的微血管損傷和NETs的形成有關[17]。

1.2.5 氧供需失衡

2型心肌梗死被定義為繼發于氧供需失衡的心肌梗死事件，包括心肌梗死的一些病理生理機制，如冠狀動脈痙攣；還包括一些導致氧供需失衡的疾病，如嚴重貧血、快速性心律失常等。2型心肌梗死缺乏侵入性影像學手段介入時可暫時診斷為MINOCA，否則應考慮其他診斷[7]。

2 當前證據

2.1 MINOCA臨床指南

2016年，歐洲心臟病學會(ESC)首次提出MINOCA的概念，ESC在意見書中將心肌炎、Takotsubo綜合征列入MINOCA的潛在病因中[2]。之后在2018年公布的第四版心肌梗死全球統一定義中將心肌炎和Takotsubo綜合征單獨列出，認為這兩個疾病不是MINOCA的病因[5]。美國心臟病協會在2019年發表了MINOCA科學聲明，填補了關于MINOCA認識的空白[1]。指南中建議的MINOCA治療方案僅基于專家意見，缺乏隨機臨床試驗的證據支持。MINOCA存在多種病理生理學機制，這種復雜因素導致治療方法難以確定，阻塞性心肌梗死的經典治療方案對于MINOCA患者是否有同樣療效存在爭議。

2.2 未區分病因的抗血小板治療證據

在最近的專家共識中，推薦長時間低劑量使用阿司匹林作為MINOCA患者除SCAD病因外的二級預防治療[1]。當前研究多為整個MINOCA患者隊列中抗血小板藥治療與臨床結局的相關性研究，缺乏針對不同病因進行的療效研究[18]。SWEDEHEART注冊研究發現雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)并不能改善MINOCA患者的臨床結局(定義為全因死亡、心力衰竭、卒中和心肌梗死再住院的復合終點)[19]，但該研究沒有報道DAPT的持續時間，所以無法明確DAPT對預后的影響。Volpato等[20-21]發現DAPT與主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發生無關，同樣，這些研究未說明DAPT的持續時間和P2Y12抑制劑的種類。CURRENT-OASIS研究[22]的事后分析表明，與阻塞性心肌梗死患者相比，高劑量使用氯吡格雷對MINOCA患者沒有額外的好處，甚至可能產生不良后果，其首次研究了不同劑量抗血小板藥對MINOCA的療效。Abdu等[23]考慮了不同種類抗血小板藥的療效差異，對比了氯吡格雷和替格瑞洛兩種P2Y12抑制劑對MINOCA的療效和安全性，發現兩組患者在41.7個月的中位隨訪期間MACE發病率無明顯差異，為P2Y12抑制劑在MINOCA患者中的應用提供了證據。但當前這些關于抗血小板治療的臨床證據大多來自注冊或者隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的二次分析，并不能有效證實抗血小板治療的作用。

2.3 針對病因的抗血小板治療證據

2.3.1 心肌壞死的動脈粥樣硬化病因

心肌壞死的動脈粥樣硬化病因包括斑塊破裂和斑塊侵蝕。其中血栓形成或栓塞在冠狀動脈斑塊破壞的病理生理機制中起到重要作用，在討論穩定動脈粥樣硬化斑塊的方法時，有學者提出應盡量減少斑塊破裂的后果，因為難以確定斑塊是否穩定，即使是穩定斑塊也可能出現微破裂或侵蝕，因此抗血小板治療對于預防心血管事件至關重要[24]。一項納入了838例心肌梗死患者的研究[25]發現，由斑塊破裂和斑塊侵蝕引起的ST段抬高心肌梗死的發生率在DAPT治療組顯著降低，提供了抗血小板治療對于斑塊破壞治療的有力證據。指南中建議對疑診或確診為MINOCA的斑塊破裂或斑塊侵蝕的患者進行為期1年的DAPT治療，隨后終生單一抗血小板治療[5]。EROSION研究[26]評估了DAPT治療(阿司匹林和替格瑞洛)對于未行支架植入患者的療效，短期(30 d)隨訪發現，DAPT與血栓體積減小和低MACE發生率相關，1年隨訪時發現，在病因為斑塊侵蝕的MINOCA患者中未出現任何MACE，這一研究驗證了DAPT對斑塊破壞的療效。

2.3.2 心肌壞死的非動脈粥樣硬化病因

2.3.2.1 冠狀動脈栓塞/血栓形成：微血栓形成導致血小板活化，是冠狀動脈栓塞/血栓形成病理生理機制的重要環節，根據ESC指南，建議在ACS后12個月使用DAPT[5]。一項前瞻性、多中心隊列研究[27]發現與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛可顯著降低ACS患者MACE的發生率，驗證了替格瑞洛的療效。回顧性研究[28]發現出血風險高的患者更可能早期停用DAPT，表明DAPT治療需持續至少3個月以上。基于ACS患者DAPT治療證據，指南提出對于存在冠狀動脈栓塞/血栓形成的MINOCA患者可考慮使用抗血小板藥預防冠狀動脈栓塞[1]，但目前未見病因為冠狀動脈栓塞/血栓形成的MINOCA患者抗血小板療效相關報道。

2.3.2.2 心外膜冠狀動脈痙攣：目前關于心外膜冠狀動脈痙攣與血小板之間的相互作用機制并無明確共識。一項研究[29]比較了單一抗血小板治療(single antiplatelet therapy，SAPT)(阿司匹林)與DAPT(阿司匹林和氯吡格雷)兩種治療方式對于繼發于冠狀動脈痙攣的MINOCA患者3年MACE發生率的影響，MACE被定義為全因死亡、惡性心律失常和急性心肌梗死發作，結果發現接受阿司匹林和氯吡格雷DAPT的患者發生MACE的風險更高，更容易出現再次心肌梗死，但這項研究并非RCT研究，所以混雜偏倚不能忽視。薈萃分析[30]顯示，在非阻塞性的痙攣性冠狀動脈疾病患者中，低劑量阿司匹林的使用與臨床結局的改善無關，但納入的幾項研究都缺乏隨機性，因此證據質量不高。

2.3.2.3 SCAD：血小板似乎在SCAD發作中沒有起到顯著作用，所以在SCAD患者中使用抗血小板藥存在爭議。研究[31]表明，在1年隨訪期間，DAPT可能較SAPT更能導致不良臨床結局。現有專家共識則認為SCAD急性發作期可考慮使用DAPT，在未行經皮冠狀動脈介入治療的MINOCA患者中，可將DAPT的使用時間延長至1年甚至更久[1，16]，上述研究矛盾可能由抗血小板藥種類不同導致，也可能由于入選患者不同，抗血小板藥的使用需要在阻止血管腔血栓形成與可能導致血管壁內夾層因出血進一步擴大之間權衡[15]，對于使用SAPT還是DAPT需考慮個體化因素，仍需更多RCT研究證實。

2.3.2.4 CMD：關于CMD患者的治療指南建議是基于較弱證據的RCT提出的，根據關于缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病的歐洲經皮血管介入協會專家共識文件，建議在CMD患者中考慮使用他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和低劑量阿司匹林作為二級預防來抗動脈粥樣硬化血栓形成[10]。血栓素A2合酶(TXAS)/血栓素A2(TXA2)/血栓素前列腺素(TP)受體的激活導致動脈收縮、血小板聚集和血管損傷，TXA2抑制劑(低劑量阿司匹林和P2Y12血小板抑制劑)可以抑制TXAS/TXA2/TP信號傳導，最大限度地減少富含血小板的微栓子和相關的下游事件，賦予微血管保護以防止微循環中的氧化損傷[32]。鑒于CMD廣泛流行且缺乏治療指南，仍需要進行更大規模的RCT。WARRIOR試驗正在測試強化藥物治療(高強度他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和阿司匹林)對CMD患者長期結果的療效，以期為臨床治療提供證據[33-34]。

3 小結

綜上，在MINOCA的一些病因(如斑塊破壞)中，血小板的作用機制已經十分明確，但在心肌壞死的非粥樣硬化病因(如心外膜冠狀動脈痙攣)中，血小板的作用機制仍不清楚。然而，確定這些病理生理機制對于探究MINOCA潛在治療靶點至關重要。目前應用抗血小板治療大多基于專家建議，缺乏前瞻性RCT的證據支持。在這樣的情況下，特別是在心肌壞死的非粥樣硬化病因的患者中使用抗血小板治療是一個存在爭議的問題。因此，之后的研究重點應從診斷轉為治療領域，建議從以下幾個方面展開研究：(1)分別針對每種MINOCA病因探究血小板在其中發揮的作用；(2)進行前瞻性RCT，評估抗血小板治療在不同病因中的療效及與臨床結局的關系；(3)評估不同類型抗血小板藥、不同使用途徑、不同持續時間的作用及安全性。