免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎的診斷及管理研究進(jìn)展

代虎威 曹慧麗 王馨焱 李松珊 溫澤宇 曾康 楊濱

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西 太原 030000)

過(guò)去十余年來(lái)，腫瘤學(xué)中免疫治療的迅速發(fā)展使惡性腫瘤患者的管理及預(yù)后取得了極大進(jìn)步。其中免疫檢查點(diǎn)及其單克隆抗體的應(yīng)用研究更是突飛猛進(jìn)，這些針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抗體被統(tǒng)稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)。自2010年第一種針對(duì)免疫檢查點(diǎn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的單克隆抗體伊匹單抗用于治療黑色素瘤后，ICI獲得極大成功，相繼出現(xiàn)針對(duì)程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed cell death receptor-1，PD-1)及其配體程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)的抗體，ICI的藥物種類及適應(yīng)證范圍亦隨之迅速擴(kuò)大。ICI與CTLA-4/PD-1/PD-L1等靶點(diǎn)的特異性結(jié)合解除了腫瘤微環(huán)境對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用，增強(qiáng)了機(jī)體的免疫反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的清除。但與此同時(shí)ICI也因阻斷了CTLA-4及PD-1等檢查點(diǎn)維持自身免疫耐受的功能而產(chǎn)生一系列不良事件，其中就包括ICI相關(guān)心肌炎。最初ICI相關(guān)心肌炎因發(fā)病率低、癥狀非特異等原因而受到忽視。但隨著ICI大量的臨床應(yīng)用，ICI相關(guān)心肌炎死亡病例報(bào)道數(shù)量驟增，引起腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域的持續(xù)關(guān)注?，F(xiàn)對(duì)ICI相關(guān)心肌炎診斷以及管理等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行重點(diǎn)闡述。

1 ICI相關(guān)心肌炎的特點(diǎn)

ICI相關(guān)心肌炎是ICI所致心臟毒性中最常見(jiàn)的一種，其具有以下三項(xiàng)基本特點(diǎn)。

第一，低發(fā)病率高死亡率。ICI相關(guān)心肌炎的發(fā)病率為0.06%～0.27%，且致命性心肌炎的發(fā)病率不足0.17%，但I(xiàn)CI相關(guān)心肌炎的死亡率為50%，暴發(fā)性心肌炎的死亡率則更高。隨著研究者對(duì)ICI心臟毒性的重視及相關(guān)報(bào)道的增多，其發(fā)病率近幾年也呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)[1-3]。

第二，ICI相關(guān)心肌炎多于治療早期發(fā)生。其發(fā)病中位時(shí)間一般為開(kāi)始使用ICI后的34 d(四分位數(shù)范圍：21～75 d)[4]。但應(yīng)注意的是即使在停用ICI90 d后仍可能發(fā)生延遲性ICI相關(guān)心臟毒性，其中也包括心肌炎[5]，有關(guān)這種延遲性心肌炎的報(bào)道十分有限，目前還無(wú)法準(zhǔn)確地衡量其真實(shí)的發(fā)病率。

第三，具有特定風(fēng)險(xiǎn)因素的患者可能更易發(fā)生ICI相關(guān)心肌炎。這些風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括：年齡>75歲、男性、有心臟基礎(chǔ)疾病、曾患有自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)、未接種流感疫苗[6]、ICI聯(lián)合治療、聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化學(xué)治療[3，7]、聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑或酪氨酸激酶抑制劑治療[8]、聯(lián)合放射治療和聯(lián)合嵌合抗原受體T細(xì)胞療法[9]等。此外，還應(yīng)關(guān)注未來(lái)可能與ICI聯(lián)合應(yīng)用的藥物，如BRAF/MEK抑制劑、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑、抗ErbB2藥物，此類藥物都具有一定的心血管毒性，應(yīng)特別警惕心肌炎的發(fā)生。

2 ICI相關(guān)心肌炎的診斷

ICI相關(guān)心肌炎的診斷及分類需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、心臟影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查以及血液生物標(biāo)志物的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)判，以保證診斷的敏感性和特異性。

2.1 臨床表現(xiàn)

ICI相關(guān)心肌炎因疾病的嚴(yán)重程度不同而顯示出差異巨大的臨床表現(xiàn)。2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)發(fā)表的最新指南《免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療患者的免疫相關(guān)不良事件的管理》根據(jù)心肌炎的嚴(yán)重程度將其劃分為4個(gè)等級(jí)[10]，其中輕度的心肌炎可無(wú)臨床癥狀，僅有心臟生物標(biāo)志物檢測(cè)異常；中度心肌炎可出現(xiàn)類似心力衰竭和急性冠脈綜合征的非特異性臨床表現(xiàn)[11-13]，包括呼吸短促、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、胸痛、心悸和虛弱疲勞等；而需重點(diǎn)關(guān)注的是重度心肌炎及進(jìn)展迅速的暴發(fā)性心肌炎，除上述表現(xiàn)外，其常伴隨嚴(yán)重的心律失常甚至心源性休克[14]。此外，ICI治療患者還可能會(huì)出現(xiàn)心包炎或心包積液。因此，在對(duì)這些臨床表現(xiàn)做出判斷之前，必須要排除原發(fā)性的心血管疾病以及其他可能的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(如肌炎、肺炎和甲狀腺功能減退)對(duì)心肌炎癥狀的掩蓋或重疊出現(xiàn)，以區(qū)分真正的病例。

2.2 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖因其成熟和便捷的特點(diǎn)，成為ICI相關(guān)心臟毒性的一線無(wú)創(chuàng)性影像檢查，超過(guò)60%的ICI相關(guān)心肌炎患者左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)保留，僅有少量患者LVEF<35%[4，15-16]，因此需特別注意LVEF正常的患者并不能排除心肌炎可能，即使在暴發(fā)性心肌炎病例中LVEF也可能是正常的[17]。研究[16]顯示，ICI相關(guān)心肌炎還可表現(xiàn)為收縮期整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)下降，且與對(duì)照組相比，射血分?jǐn)?shù)保留或降低的心肌炎患者的GLS更低，GLS還可預(yù)測(cè)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，GLS每減少1%，射血分?jǐn)?shù)值降低的病例MACE增加1.5倍，射血分?jǐn)?shù)值保留的病例MACE增加4.4倍，因此GLS變化有助于ICI心肌炎的診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層。目前對(duì)ICI相關(guān)心肌炎的室壁運(yùn)動(dòng)異常、心包積液、舒張功能指數(shù)和瓣膜功能及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)還未進(jìn)行廣泛的研究，這也是未來(lái)研究的重要課題。

2.3 心電圖

由于ICI治療對(duì)于心臟損傷的多樣性，其心電圖具有非特異性并可能隨疾病進(jìn)展而動(dòng)態(tài)變化，可表現(xiàn)出心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)及束支傳導(dǎo)異常、ST-T異常、QRS波群時(shí)間延長(zhǎng)、QT間期延長(zhǎng)、出現(xiàn)病理性Q波及各種房性和室性心律失常，異常的心電圖可提示臨床工作者進(jìn)一步行相關(guān)檢查明確心臟受損是否為ICI所致心肌炎。但同超聲心動(dòng)圖一樣，心電圖正常并不能排除心臟受累可能，一項(xiàng)病例報(bào)告研究[18]顯示，一例患有四期黑色素瘤的75歲男性接受了免疫治療，在其心電圖檢查正常的情況下，高敏心肌肌鈣蛋白(high sensitive cardiac troponin，hs-cTn)T和肌酸激酶(creatine Kinase，CK)水平持續(xù)升高，并確診為心肌炎。此外，隨著近年研究的深入，心電圖對(duì)患者的預(yù)后判斷也具有一定意義，一項(xiàng)黑色素瘤患者接受伊匹單抗和納武單抗聯(lián)合免疫治療的研究[19]顯示，患者QT間期離散度延長(zhǎng)可能預(yù)示著發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加。Zlotoff等[20]的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與患者使用ICI后未發(fā)生心肌炎時(shí)的心電圖相比，發(fā)生心肌炎時(shí)QRS波群的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，且延長(zhǎng)的QRS波群持續(xù)時(shí)間與隨后的MACE風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，QRS波群持續(xù)時(shí)間每增加10 ms，MACE的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加1.3倍。因此，QRS波群持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)可能有助于ICI相關(guān)心肌炎的診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層。

2.4 心臟磁共振

心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)由于其對(duì)組織特征尤其是炎癥性、壞死性和纖維化改變識(shí)別的優(yōu)越性，被認(rèn)為是無(wú)創(chuàng)診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是對(duì)臨床懷疑心肌炎患者診斷的有效選擇，同時(shí)CMR也能有效地對(duì)心肌炎患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并確定其預(yù)后[21-22]。既往對(duì)其他病因所致心肌炎的CMR診斷統(tǒng)一采用路易斯湖(Lake Louise)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)組織特征、心肌延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement，LGE)和心肌水腫的存在進(jìn)行判別，并于2018年由JACC科學(xué)專家組[23]對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行改良，更新的Lake Louise標(biāo)準(zhǔn)使用了創(chuàng)新性的T1和T2圖譜技術(shù)以及細(xì)胞外容積定量，提高了心肌炎的診斷準(zhǔn)確性，對(duì)疑似急性或活動(dòng)性心肌炎癥患者的心肌炎癥診斷提供了有力支持。目前ICI相關(guān)心肌炎CMR診斷大多采用更新的Lake Louise標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)研究也證實(shí)了使用CMR診斷的優(yōu)越性[24-26]，其具有無(wú)創(chuàng)便捷性、高敏感性及明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，當(dāng)懷疑ICI相關(guān)心肌炎但臨床缺乏證據(jù)時(shí)，CMR可能是最佳選擇。需注意的是，ICI相關(guān)心肌炎與其他心肌炎CMR表現(xiàn)并不完全相同，Zhang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)80%的非ICI心肌炎患者存在LGE，但僅有<50%的ICI相關(guān)心肌炎患者存在LGE。因此，依靠LGE或僅定性的T2加權(quán)短波反轉(zhuǎn)恢復(fù)(T2-STIR)方法來(lái)排除ICI相關(guān)心肌炎不完全可靠。除診斷外，CMR還具有一定的預(yù)后判斷價(jià)值，ICI相關(guān)心肌炎患者CMR T1值升高與MACE獨(dú)立相關(guān)[25]。此外，Wintersperger等[26]提出，T1圖譜可能在識(shí)別治療反應(yīng)方面發(fā)揮作用，CMR可能是監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的另一種策略。

2.5 心內(nèi)膜心肌活檢

右心室心內(nèi)膜心肌活檢(endomyocardial biopsy，EMB)是目前診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)。其病理表現(xiàn)與移植心臟的排斥反應(yīng)相似，在心肌和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中可見(jiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞以及CD68+巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，并以CD8+T淋巴細(xì)胞為主。依病變嚴(yán)重程度不同，炎性細(xì)胞可呈現(xiàn)出局灶性至廣泛性的浸潤(rùn)，嚴(yán)重的還會(huì)出現(xiàn)心肌壞死，后期可發(fā)展為心肌纖維化。然而，由于EMB的有創(chuàng)性和有限的敏感性(即使經(jīng)驗(yàn)豐富的人員操作，EMB敏感性也僅在70%左右)，EMB很少被作為一線檢查，EMB應(yīng)盡可能應(yīng)用于病情不穩(wěn)定，迅速惡化的患者或懷疑有其他與ICI無(wú)關(guān)病因的患者[28-29]。

2.6 生物標(biāo)志物

鑒于ICI相關(guān)心肌炎可能迅速進(jìn)展以及預(yù)后不良等特點(diǎn)，在保證一定的特異性的基礎(chǔ)上應(yīng)盡可能選用敏感性更高的生物標(biāo)志物早期篩查心肌損傷情況以避免漏診。使用hs-cTnI作為生物標(biāo)志物協(xié)助診斷ICI相關(guān)心肌炎具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其一方面在檢測(cè)心肌損傷時(shí)更為敏感[30-31]，另一方面因其濃度不隨晝夜節(jié)律發(fā)生改變而具有更高的特異性[32]。另外，由于ICI相關(guān)心肌炎患者可能合并肌炎，因此推薦在檢查心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)的同時(shí)要檢查CK[10，33-34]。

除cTn外，懷疑或已確診的ICI相關(guān)心肌炎患者還應(yīng)常規(guī)檢測(cè)N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，其不但可作為監(jiān)測(cè)患者心功能變化的重要指標(biāo)，也能在一定程度上反映患者的心臟受損情況。一項(xiàng)納入204例接受ICI治療患者的真實(shí)世界研究[1]顯示，患者在接受ICI治療后，其cTn和NT-proBNP水平明顯升高，并隨時(shí)間出現(xiàn)周期性的變化，作者認(rèn)為這些標(biāo)志物的變化趨勢(shì)能反映出ICI可能導(dǎo)致的急性和慢性心肌損傷。另一項(xiàng)回顧性的病例報(bào)告[35]指出對(duì)接受ICI治療并出現(xiàn)呼吸異常的患者立即測(cè)量NT-proBNP可快速評(píng)估可能的心臟毒性。

此外，最近Yuan等[36]的研究表明，與cTnI、NT-proBNP等生物標(biāo)志物相比，心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白可能是未來(lái)檢測(cè)ICI相關(guān)的亞臨床心肌損害的一個(gè)更敏感的新型生物標(biāo)志物。

3 ICI相關(guān)心肌炎患者的管理

對(duì)ICI相關(guān)心肌炎患者應(yīng)采取分級(jí)遞進(jìn)式的管理方案。

第一，是接受ICI治療前患者的管理。雖然2021年發(fā)表的最新指南《免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療患者的免疫相關(guān)不良事件的管理》指出：對(duì)于接受ICI治療的患者，常規(guī)基線或連續(xù)心電圖、cTn測(cè)量的有效性或價(jià)值無(wú)明確證據(jù)，但應(yīng)意識(shí)到對(duì)患者在接受ICI治療前進(jìn)行監(jiān)測(cè)的目的應(yīng)是識(shí)別亞臨床或無(wú)癥狀的病例以避免其病情惡化，而非作出明確診斷。且近年來(lái)越來(lái)越多的研究也似乎達(dá)成共識(shí)，建議在ICI治療前應(yīng)對(duì)患者行心電圖、cTn和超聲心動(dòng)圖以及心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這有利于對(duì)ICI治療期間發(fā)生可能的心血管損害的患者提供基礎(chǔ)參考數(shù)據(jù)，避免誤診和漏診。

第二，是對(duì)臨床懷疑心肌炎患者的管理。對(duì)臨床懷疑有ICI相關(guān)心肌炎的患者應(yīng)立即進(jìn)行詳細(xì)的檢查及評(píng)估，包括心電圖、cTn或hs-cTn、CK、腦鈉肽或NT-proBNP、超聲心動(dòng)圖等評(píng)估有無(wú)心肌損害及心功能受損，并根據(jù)患者病情及檢查結(jié)果作出初步判斷，應(yīng)特別注意不能根據(jù)單一指標(biāo)的異常而得出結(jié)論。例如患者cTn水平升高，應(yīng)連續(xù)監(jiān)測(cè)cTn，并注意排查除ICI相關(guān)心肌炎外的其他可能導(dǎo)致cTn水平升高的原因：腫瘤的進(jìn)展及其常合并的自身免疫性疾病(如多發(fā)性肌炎)、心臟疾病(如冠心病、心力衰竭、急性冠脈綜合征)、慢性腎臟病、貧血、敗血癥和其他會(huì)導(dǎo)致cTn水平升高的癌癥治療(如蒽環(huán)類藥物的化學(xué)治療、人表皮生長(zhǎng)因子受體2抑制劑治療和胸腔放射治療等)。必要時(shí)要請(qǐng)心血管醫(yī)師會(huì)診并選擇合適的高級(jí)檢查項(xiàng)目包括CMR、CT、EMB和心導(dǎo)管檢查等協(xié)助診斷，根據(jù)ASCO指南對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)。

第三，是對(duì)已明確診斷的ICI相關(guān)心肌炎患者的管理。對(duì)于ASCO指南中劃分的所有G1～G4四個(gè)等級(jí)的ICI相關(guān)心肌炎患者，都應(yīng)立即停用ICI，并建立一個(gè)包括腫瘤科及心臟科在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行綜合診治，出現(xiàn)cTn水平升高或傳導(dǎo)異常的患者應(yīng)立即轉(zhuǎn)入CCU治療。G1級(jí)患者cTn水平升高時(shí)暫停ICI治療，6 h后重新檢查cTn。一旦恢復(fù)正?；蛘J(rèn)為與ICI無(wú)關(guān)，可考慮恢復(fù)治療。G2級(jí)患者應(yīng)立即停用ICI，在24 h內(nèi)開(kāi)始使用大劑量皮質(zhì)類固醇(根據(jù)癥狀選擇口服或靜脈注射1～2 mg·kg-1·d-1的潑尼松)，這是改善患者結(jié)局的關(guān)鍵[37]。應(yīng)用后無(wú)效患者，應(yīng)考慮盡早強(qiáng)化治療(甲基強(qiáng)的松龍1 g/d)，并加用霉酚酸、英夫利昔單抗或丙種球蛋白。G3級(jí)患者除停用ICI并使用大劑量皮質(zhì)類固醇外，對(duì)于新的傳導(dǎo)延遲，可考慮使用起搏器。G4級(jí)患者在危及生命的情況下，可考慮使用阿巴泰普或阿倫珠單抗作為補(bǔ)充免疫抑制劑[10]。但應(yīng)注意的是中至重度的心力衰竭患者應(yīng)禁用大劑量的英夫利昔單抗，其可能會(huì)進(jìn)一步加重心力衰竭。

4 存在的問(wèn)題及未來(lái)研究方向

ICI相關(guān)心肌炎仍存在諸多亟待解決的問(wèn)題。首先，在診斷方面，研究者們報(bào)告了大量ICI相關(guān)的心肌炎案例，但既往的報(bào)告存在普遍的問(wèn)題，即ICI相關(guān)心肌炎缺乏統(tǒng)一的定義，這也導(dǎo)致診斷不清、研究納入標(biāo)準(zhǔn)多樣、所得結(jié)果難以綜合分析等問(wèn)題，限制了人們對(duì)于這種疾病的真實(shí)發(fā)病率、風(fēng)險(xiǎn)因素、治療及預(yù)后等的深入研究。因此建議使用Bonaca等[38]提出的ICI相關(guān)心肌炎明確的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)，并在未來(lái)的研究中制定統(tǒng)一的納入條件。近幾年也有研究者提出使用人工智能對(duì)癌癥患者的影像學(xué)參數(shù)及病例大數(shù)據(jù)進(jìn)行精準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)分析，可能有助于在最早期階段診斷甚至預(yù)測(cè)心血管毒性問(wèn)題。其次，在管理方面，針對(duì)致死率極高的暴發(fā)性心肌炎及皮質(zhì)類固醇耐藥患者的管理研究十分匱乏。有研究報(bào)道血漿置換及托法替尼治療可能是類固醇耐藥患者的有效替代方案，但這仍需更大樣本量的臨床研究證實(shí)。另外，新型ICI如淋巴細(xì)胞激活基因-3、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域等靶點(diǎn)的藥物試驗(yàn)正在進(jìn)行，未來(lái)這些新型靶向藥物的心臟毒性研究也具有廣闊前景。