阿帕替尼聯合替莫唑胺在復發高級別膠質瘤治療中的應用效果

許柯炎 矯陽 王俊寬 劉學友 孫紅衛 羅文正 趙海彪

鄭州大學第一附屬醫院神經外科 鄭州 450052

膠質瘤是一種高度惡性的腦腫瘤，亦是腦腫瘤患者死亡的主要原因[1]。幾乎所有患者都會在手術切除、放療和化療后因為腫瘤的耐藥性及侵襲性出現復發[2]，并且復發后的預后更差。理想的治療方案是最大限度手術切除腫瘤，然后輔助放化療。但是部分高級別復發膠質瘤患者并不適用于手術治療，因此急需建立新的治療策略。其中阿帕替尼聯合替莫唑胺治療復發性腫瘤是一個較新的治療方案，但關于其對放化療后復發高級別膠質瘤的治療效果均為散在報道[3]。本研究通過對阿帕替尼聯合替莫唑胺在復發高級別膠質瘤治療中的應用效果進行探討，旨在為臨床對復發膠質瘤患者的診治積累經驗。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2016-01—2020-09我院神經外科收治的79例術后復發高級別膠質瘤患者的臨床資料。均給予阿帕替尼聯合替莫唑胺治療。納入標準：(1)年齡15～70歲，健康狀況(KPS)評分≥70分。(2)原發膠質瘤已全部切除，病理結果證實為高級別膠質瘤(WHO Ⅲ～Ⅳ級)，術后初期根據STUPP方案進行放化療。(3)MRS和PWI顯示腫瘤復發信號。(4)由資深神經外科醫師評估患者無法耐受再次手術，或患者拒絕二次手術治療。(5)除甘露醇和皮質激素外，未接受控制腦水腫的其他治療。排除標準：(1)骨髓造血功能、腎功能及肝功能不全。(2)依從性差或不足以完成化療聯合靶向藥的治療。(3)復發前接受過抗血管生成藥物治療。(4)除原發膠質瘤外存在其他部位腫瘤。男51例，女28例；年齡(46.13±15.21)歲(范圍：15～70歲)。WHOⅢ級20例，Ⅳ級59例。端腦復發70例，其他部位9例。研究方案經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準；知情同意書從患者的法定監護人或患者本人處獲得。

1.2治療方案阿帕替尼起始劑量500 mg/d，如果患者出現≥3級藥物相關不良事件，則將劑量改為250 mg/d。替莫唑胺以100 mg/m2/d(服用7d，休息7d)的劑量服用，周期為14 d。

1.3評估指標由資深神經外科醫生對患者服藥前后相關狀態進行評估(MRI、體檢、精神狀態、常見毒性)。MRI檢查中，以T1增強像測量腫瘤體積，以T2像測量水腫寬度，使用多田公式計算具體數值。以患者治療前最新MRI影像為基線，以RANO標準評估腫瘤水腫寬度、腫瘤體積。使用KPS評估健康狀況，簡易精神量表(MMSE)評估精神狀態。常見毒性通過不良事件通用術語標準(CTCAE)5.0版評估。無進展生存期(PFS)定義為從登記到病情進展或死亡的時間，以先到者為準，或報告患者沒有疾病進展的最后隨訪日期。總生存期(OS)定義為從開始服藥到死亡的時間，或患者報告存活的最后隨訪日期。

2 結果

2.1近期療效按照阿帕替尼聯合替莫唑胺方案治療4周后，完全緩解(CR)0例(0.00%)，23例(29.11%)部分緩解(PR)，46例(58.23%)腫瘤穩定(SD)，10例(12.66%)腫瘤有進展(PD)。23例(29.11%)客觀緩解(ORR)，66例(83.54%)腫瘤控制(DCR)。患者典型治療影像見圖1。治療后水腫寬度、腫瘤體積、KPS評分、MMSE評分較治療前顯著改善，差異均有統計學意義。見表1。

注：A.治療前T1增強像 B.治療前T2像 C.治療4周后T1增強像 D.治療4周后T2像

表1 服藥前后的近期療效比較

2.2遠期療效患者6個月無進展生存率為36.8%，12個月總生存率為19.8%，中位無進展生存時間為4.9(95%CI 3.91～5.89)個月。復發后中位生存時間為6.4(95%CI 5.34～7.46)個月。

2.3藥物相關不良反應藥物相關不良反應主要為高血壓、手足綜合征、白細胞減少等，見表2。其中10例因出現藥物不良反應減藥，其他患者通過對癥和支持治療后不良反應得以控制。

表2 藥物相關不良反應事件(例)

3 討論

目前對于復發高級別膠質瘤尚沒有標準的治療策略[4]。臨床多選用替莫唑胺的劑量密集方案治療不能耐受二次手術，或拒絕二次手術的復發高級別膠質瘤患者。但替莫唑胺的治療效果多與患者的MGMT啟動子甲基化、1p/19q缺失狀態，以及IDH-1突變狀態相關聯，且遠期療效較差[5]。

新血管是為腫瘤提供營養和氧氣的途徑，抑制血管生成可以抑制腫瘤生長、發展和轉移。有研究發現，通過抑制血管內皮生長因子(VEGF)和血管內皮生長因子受體(VEGFR)的結合來阻止下游通路的激活，從而限制腫瘤的生長[6]。阿帕替尼是一種新型的小分子選擇性血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制VEGFR-2的激活，以阻斷VECG，介導信號轉導，并抑制血管生成以控制腫瘤生長。相關文獻資料亦顯示[7]，其在惡性膠質瘤患者治療中顯示出積極作用。

貝伐珠單抗(BEV)是治療復發性膠質母細胞瘤最廣泛使用的抗血管生成藥物，但相關研究顯示，貝伐珠單抗治療失敗后腫瘤浸潤性會增強，易引發腫瘤顱內播散轉移[8]。且阿帕替尼可通過細胞內自分泌VEGF信號促進腫瘤細胞凋亡，而貝伐珠單抗不能。此外，阿帕替尼可通過抑制多種ABC轉運蛋白的功能來逆轉多藥耐藥性。

膠質瘤的組織學特征表現為VEGF的過度表達引起顯著的微血管增生和血腦屏障破壞，最終導致復發腫瘤周圍嚴重水腫[9]，這是導致患者肢體運動障礙、神經認知功能下降，以及死亡的重要原因[10]。本研究結果顯示，阿帕替尼聯合替莫唑胺可在減小腫瘤體積的同時減少瘤周水腫的寬度，推測阿帕替尼可能在影響腫瘤生長的同時，減少腫瘤的占位效應和水腫；同時通過改善血管通透性和減少糖皮質激素依賴性，以獲得更好的脫水治療效果。臨床觀察發現，部分膠質瘤患者腫瘤體積不大，但瘤周水腫更為嚴重，容易導致顱內壓升高和嚴重的神經損傷。因此，減少腦水腫有利于改善患者的神經功能。與相同或更大尺寸的緩慢生長病變相比，水腫迅速增加的快速生長病變可能導致剩余的功能性腦組織沒有更多的時間適應，從而產生更快的神經認知功能下降和更嚴重的神經功能缺損。因此，阿帕替尼對這些患者的影響更為顯著。

與既往單用替莫唑胺的研究比較[11]，聯合用藥研究顯示了相對滿意的結果。但值得注意的是，靶向治療的增加并未顯示任何生存結果改善的跡象，可能與本次研究納入患者病情進展后使用的治療方案及IDH突變狀態、MGMT甲基化狀態等與既往研究不同有關，因此患者的生存獲益與劑量密集方案治療復發高級別膠質瘤無明顯差異，更多的相關因素等待更一步的前瞻性研究去完善。與既往研究相比[12]，本研究結果顯示阿帕替尼聯合替莫唑胺的藥物不良反應事件略高于替莫唑胺的劑量密集方案。主要差異表現在患者的蛋白尿、手足綜合征、高血壓和貧血發生頻率。

本研究是回顧性設計，病情較重的患者存在放棄治療的可能性，故存在一定的局限性和選擇偏倚。此外，阿帕替尼的最佳給藥方案尚不清楚，低劑量阿帕替尼可能仍然是一個有吸引力的治療方案，需在今后進一步開展前瞻性研究，以分析阿帕替尼聯合替莫唑胺治療復發高級別膠質瘤患者的影響因素。

綜上所述，阿帕替尼聯合替莫唑胺治療復發高級別膠質瘤患者的效果優于單獨使用替莫唑胺，且安全性較高，不良反應患者容易耐受。具有臨床參考應用價值及進一步研究的意義。