Kisspeptin在女性生殖功能及妊娠相關疾病的研究進展

呂思婷?桂文武

摘要：Kisspeptin是近年的研究熱點，由kiss1基因編碼、表達，其受體KISS1R分布在全身多處器官組織。越來越多的研究表明，kisspeptin系統對人體生殖、內分泌、能量代謝及免疫等方面均有不同程度的影響，尤其在生殖系統的發育、妊娠等方面發揮著重要作用。本文對目前已知的kisspeptin系統對女性生殖相關的影響進行綜述。

關鍵詞：Kisspeptin，生殖內分泌，妊娠

【中圖分類號】 R714.12 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）04--03

Kisspeptin是由kiss1基因編碼、表達的一類神經肽，包括Kisspeptin-54、Kisspeptin-14、Kisspeptin-13、Kisspeptin-10，主要由位于下丘腦弓狀核和視前區的kisspeptin神經元產生[1]。以上4種神經肽都具有RF-酰胺信號肽，均可與kisspeptin受體（KISS1R）結合并發揮作用[1]。KISS1R與配體結合后，激活細胞內的磷脂酶C并水解磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸，最終導致細胞內Ca2+儲備的調動，實現生物學功能[1]。近年對kisspeptin的研究表明，kisspeptin在生殖內分泌、能量代謝及免疫等方面發揮重要作用，本綜述介紹了kisspeptin在女性生殖功能中的作用，著重研究了kisspeptin在妊娠期的表達與調控，討論了kisspeptin在妊娠相關疾病中的潛在應用價值。

1 kisspeptin在女性生殖功能及能量代謝中的作用

1.1 kisspeptin對女性生殖系統的調控及潛在價值

kisspeptin調節促性腺激素釋放激素（GnRH）從GnRH神經元釋放以控制生殖軸，促進青春期發育及生殖功能的成熟。有研究在低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）患者中發現KISS1R因突變而缺失或失活，而對GnRH分泌不足的性腺功能減退癥患者給予外周kisspeptin-54替代治療后，觀察到生理性性激素分泌的恢復[2]。但另一方面，KISS1R過度活躍的突變則會導致人類中樞性性早熟[2]。Kisspeptin與青春期的啟動和女性的生育功能關系密切，中樞kisspeptin神經元是生殖功能的調節中心。

Kisspeptin是下丘腦-垂體-卵巢軸的上游調節因子，其分泌受反饋調節。雌激素與下丘腦弓狀核中kisspeptin神經元上的雌激素受體結合，抑制kisspeptin分泌從而減少GnRH的釋放;而雌激素對下丘腦視前區中的kisspeptin神經元施加正反饋，使排卵前LH激增。有人因此將kisspeptin用于輔助生殖技術，成功誘導卵子成熟并觸發排卵[3]。在此基礎上，研究指出在患卵巢過度刺激綜合征（OHSS）高風險的女性中使用kisspeptin誘發排卵可降低OHSS發生率[4]。kisspeptin在輔助生殖領域有著巨大的潛能，但目前相關的研究及應用尚少，在將來的研究中需要更多的數據來證實相關用途，并提高其實用性。

1.2 kisspeptin與能量代謝的相互作用

Kisspeptin的受體全身分布，且在內分泌組織中高表達，表明kisspeptin及其受體系統在調節內分泌功能、機體能量的供給方面有著不可忽視的作用。動物實驗表明，kisspeptin通過磷脂酶C、MAPK信號通路刺激胰島素分泌，提示kisspeptin是β細胞功能的調節器，在機體能量供給中起一定的調控作用。在人類中，kisspeptin對胰島素的分泌有刺激作用，而缺乏則出現肥胖及胰島素抵抗[5]。反之，營養不良或肥胖也會影響Kiss1系統的功能：在負能量平衡狀態下，Kiss1的表達會受到抑制;而肥胖則會引起雙重反應，持續超重的情況下，下丘腦Kiss1的表達會在短期內增加，隨后會受到抑制[6]。盡管上述研究表明kisspeptin異常會影響體重并導致胰島素抵抗，但相關機制研究目前有所欠缺，在將來的值得進一步探索，為肥胖和糖尿病提供新的治療策略。

2 kisspeptin與妊娠期免疫耐受形成及維持正常妊娠密切相關

Kisspeptin在滋養細胞侵襲、胚胎著床、胎盤形成和早期妊娠的調控中發揮著重要作用。胚胎植入離不開免疫耐受的形成，而kisspeptin 可以有效地調節T細胞細胞因子的產生及其分化。研究表明，kisspeptin與胸腺的發育和維持正常功能密切相關[7]，是T細胞調節因子。Kisspeptin與CD4+ T細胞結合后，促進CD4+ T淋巴細胞向適應性調節性T細胞分化，減少外周IL-17的產生。Kisspeptin的上述調節功能有助于妊娠期建立對胎兒抗原的免疫耐受，從而在一定程度上決定妊娠的成敗。

在外周器官組織中kisspeptin的分泌以子宮和胎盤為主。在子宮中，Kisspeptin主要由子宮內膜間質細胞表達，并表現出在子宮內膜增生期和分泌早期幾乎不表達，而分泌晚期顯著表達[8]，這種分泌規律可能是為胚胎著床做準備。妊娠后，kisspeptin主要由滋養細胞產生，先前的研究證實滋養細胞的遷移和侵襲受kisspeptin調控[9]，因此在胚胎植入期，母體血漿kisspeptin濃度能在一定程度上反映與妊娠結局相關的早期發育事件，預測妊娠結局。Calder [10] 等人的動物實驗表明，kisspeptin信號通路可能作用于雌二醇下游，刺激子宮LIF的表達，有利于胚胎植入。在接受第二代試管嬰兒的女性中，血清kisspeptin水平越低，胚胎植入失敗率越高[11]，而取卵日的卵泡液中kisspeptin濃度越高，其妊娠率越高[12]，上述結果表明kisspeptin與正常妊娠密不可分。

3 kisspeptin與流產的相關研究進展

流產（SA）病因復雜，如感染、遺傳、解剖結構異常、內分泌異和自身免疫性疾病等，另有部分原因不明[13]。β-hCG作為常規預測手段，部分孕婦在妊娠早期雖然β-hCG上升很好卻依舊發生流產。研究表明，影響蛻膜細胞浸潤能力的基因占蛻膜組織基因的17.1%[14]。Kisspeptin調節滋養細胞的遷移和侵襲，因此推測kiss1基因也影響蛻膜細胞的浸潤，kisspeptin異常與流產可能具有密切相關性。

在人類中，外周kisspeptin濃度在妊娠后較非懷孕女性顯著增加。正常妊娠婦女無論是絨毛組織還是血清中Kisspeptin的表達均明顯高于SA，且隨孕周增大而升高[15]。Chantae Sullivan-Pyke[16]等人的研究表明，孕婦妊娠早期血清中能檢測到Kisspeptin，并可區分SA和宮內妊娠，因此kisspeptin是一個對妊娠早期結局具有潛在預測價值的生物標志物。然而，另有一些研究提出，Kisspeptin雖然在滋養層功能和胎盤形成中具有潛在的調節作用，但作為早期妊娠血清標志物的效用尚不清楚，血清kisspeptin在妊娠前后雖有顯著變化，但不能區分妊娠早期流產和持續妊娠，在妊娠早期，不同時間kisspeptin濃度對流產的診斷效果都不如β-hcg[17]。

外周kisspeptin濃度對流產患者妊娠早期結局的有一定的預測價值，但仍存在爭議。目前多數研究結果支持妊娠前后的血清kisspeptin水平可在一定程度上為女性妊娠早期出現不良結局提供新的參考指標，在今后的臨床研究中需要擴大樣本量來證實上述觀點，需要更多數據來確定參考標準及優化檢測成本，以更好地應用于臨床工作中。

4 kisspeptin與其他生殖及妊娠相關疾病

妊娠期高血壓疾病危害母嬰健康。子癇前期（PE）發病率高，發病原因復雜，胎盤是其發病機制的中心。一項meta分析指出，與對照組相比，PE或妊娠期高血壓孕婦的循環中kisspeptin水平更低[18]。滋養細胞浸潤不良、子宮血管重構不足和胎盤灌注不足被認為是導致PE的關鍵，而滋養細胞的浸潤與kisspeptin的調節密不可分，循環中kisspeptin水平的降低可能是PE發病因素之一，因此循環中kisspeptin可能具有診斷及預測PE的潛能，幫助我們盡早干預，避免不良結局的發生。

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期最常見的并發癥，GDM控制欠佳常常導致流產、巨大兒及新生兒低血糖等不良后果。研究表明，與對照組相比，患有GDM的孕婦中kisspeptin水平顯著降低[19]。Kisspeptin對β細胞分泌胰島素有刺激作用，kisspeptin系統的紊亂或許是GDM的發病因素。女性在妊娠期間代謝功能發生改變，胰島β細胞發生相應的改變以應對母胎對能量的需求，Kisspeptin可能調節了β細胞對妊娠的適應性反應，因此，kisspeptin這種疾病狀態下的水平在將來有望為GDM的診斷進一步提供生物標記物及治療方式。

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性最常見的生殖內分泌疾病之一。研究表明以鹿特丹標準診斷PCOS的患者循環kisspeptin水平較對照組高[20]，該結果提示kisspeptin與PCOS的發生發展有一定的相關性，可能由kisspeptin系統異常與肥胖、胰島素抵抗相關導致，但具體機制尚不清楚，或許可以期待kisspeptin系統成為治療PCOS的新靶點。

妊娠早期因胚胎過小無法識別宮內妊娠或宮外妊娠，當異位孕囊長大破裂，常常導致大出血、休克甚至死亡。此前的一項研究稱，在宮外孕早期，循環kisspeptin水平表現出顯著下調[21]。目前相關研究極少，若將來的研究能證實上述結論并進一步探索，或許能成為早期診斷異位妊娠的無創手段，及早采取治療措施，防止不良結局的發生。

討論與展望

Kisspeptin參與機體的代謝及能量供給，更重要的是，下丘腦kisspeptin神經元是女性生殖調節中心，通過調節GnRH的釋放以控制青春期的啟動及成熟，在女性排卵、妊娠方面起著不可忽視的作用，同時參與機體的代謝及能量供給。因此kisspeptin在女性生殖相關疾病的診斷、治療及在輔助生殖技術方面有著潛在應用價值。盡管目前已有kisspeptin受體激動劑和拮抗劑相關的動物試驗[22]，若今后能用于臨床，或許可為上述疾病提供理想的治療方式，但目前的研究還不能完全揭示kisspeptin在相關疾病中的作用機理，因此在kisspeptin類似物的應用方面應慎行之。此外，kisspeptin的4種神經肽中，kisspeptin-14、kisspeptin-13鮮少提及，對于kisspeptin在人類中的作用研究還任重而道遠。

參考文獻：

[1] Navarro V M. Metabolic regulation of kisspeptin - the link between energy balance and reproduction[J]. Nat Rev Endocrinol， 2020，16（8）：407-420. DOI： 10.1038/s41574-020-0363-7.

[2] Harter C， Kavanagh G S， Smith J T. The role of kisspeptin neurons in reproduction and metabolism[J]. J Endocrinol， 2018，238（3）：R173-R183. DOI： 10.1530/JOE-18-0108.

[3] Abbara A， Hunjan T， Ho V， et al. Endocrine Requirements for Oocyte Maturation Following hCG， GnRH Agonist， and Kisspeptin During IVF Treatment[J]. Front Endocrinol （Lausanne）， 2020，11：537205. DOI： 10.3389/fendo.2020.537205.

[4] Hunjan T， Abbara A. Clinical Translational Studies of Kisspeptin and Neurokinin B[J]. Semin Reprod Med， 2019，37（3）：119-124. DOI： 10.1055/s-0039-3400240.

[5] Kolodziejski P A， Pruszynska-Oszmalek E， Korek E， et al. Serum levels of spexin and kisspeptin negatively correlate with obesity and insulin resistance in women[J]. Physiol Res， 2018，67（1）：45-56. DOI： 10.33549/physiolres.933467.

[6] Roa J， Tena-Sempere M. Connecting metabolism and reproduction： roles of central energy sensors and key molecular mediators[J]. Mol Cell Endocrinol， 2014，397（1-2）：4-14. DOI： 10.1016/j.mce.2014.09.027.

[7] Xing R， Liu F， Yang Y， et al. GPR54 deficiency reduces the Treg population and aggravates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice[J]. Sci China Life Sci， 2018，61（6）：675-687. DOI： 10.1007/s11427-017-9269-8.

[8] Baba T， Kang H S， Hosoe Y， et al. Menstrual cyclic change of metastin/GPR54 in endometrium[J]. Med Mol Morphol， 2015，48（2）：76-84. DOI： 10.1007/s00795-014-0081-0.

[9] Francis V A， Abera A B， Matjila M， et al. Kisspeptin regulation of genes involved in cell invasion and angiogenesis in first trimester human trophoblast cells[J]. PLoS One， 2014，9（6）：e99680. DOI： 10.1371/journal.pone.0099680.

[10] Calder M， Chan Y M， Raj R， et al. Implantation failure in female Kiss1-/- mice is independent of their hypogonadic? state and can be partially rescued by leukemia inhibitory factor[J]. Endocrinology， 2014，155（8）：3065-3078. DOI： 10.1210/en.2013-1916.

[11] Jamil Z， Fatima S S， Arif S， et al. Kisspeptin and embryo implantation after ICSI[J]. Reprod Biomed Online， 2017，34（2）：147-153. DOI： 10.1016/j.rbmo.2016.11.004.

[12] Qin L， Sitticharoon C， Petyim S， et al. Roles of kisspeptin in IVF/ICSI-treated infertile women and in human granulosa cells[J]. Exp Biol Med （Maywood）， 2021，246（8）：996-1010. DOI： 10.1177/1535370220981006.

[13] 自然流產診治中國專家共識（2020年版）[J]. 中國實用婦科與產科雜志， 2020，36（11）：1082-1090.

[14] Krieg S A， Fan X， Hong Y， et al. Global alteration in gene expression profiles of deciduas from women with idiopathic recurrent pregnancy loss.[J]. Molecular human reproduction， 2012，18（9）.

[15] 賀江梅， 袁媛， 鄭梅玲. Kisspeptin與早期不明原因流產的相關性研究[J]. 中國婦幼衛生雜志， 2020，11（02）：22-24.

[16] Chantae S， Daniel J H， Suneeta S， et al. Kisspeptin as a new serum biomarker to discriminate miscarriage from viable intrauterine pregnancy[J]. Fertility and Sterility， 2018，109（1）.

[17] Hongling Y， Jin L， Haipeng G， et al. Prognostic value of repeated serum kisspeptin measurements in early first trimester pregnancy： a preliminary study[J]. Reproductive BioMedicine Online， 2019，38（3）.

[18] Perez-Lopez F R， Lopez-Baena M T， Varikasuvu S R， et al. Preeclampsia and gestational hypertension are associated to low maternal circulating kisspeptin levels： a systematic review and meta-analysis[J]. Gynecol Endocrinol， 2021，37（12）：1055-1062. DOI： 10.1080/09513590.2021.2004396.

[19] Bowe J E， Hill T G， Hunt K F， et al. A role for placental kisspeptin in beta cell adaptation to pregnancy[J]. JCI Insight， 2019，4（20）. DOI： 10.1172/jci.insight.124540.

[20] Ibrahim R O， Omer S H， Fattah C N. The Correlation between Hormonal Disturbance in PCOS Women and Serum Level of Kisspeptin[J]. Int J Endocrinol， 2020，2020：6237141. DOI： 10.1155/2020/6237141.

[21] Romero-Ruiz A， Avendano M S， Dominguez F， et al. Deregulation of miR-324/KISS1/kisspeptin in early ectopic pregnancy： mechanistic? findings with clinical and diagnostic implications[J]. Am J Obstet Gynecol， 2019，220（5）：480-481. DOI： 10.1016/j.ajog.2019.01.228.

[22] Abbara A， Clarke S A， Dhillo W S. Clinical Potential of Kisspeptin in Reproductive Health[J]. Trends Mol Med， 2021，27（8）：807-823. DOI： 10.1016/j.molmed.2021.05.008.

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