血管生成素樣蛋白在脂質代謝和心血管疾病中功能和機制的研究進展

王俊芳

摘要：血管生成素樣蛋白是近年來新發現的一種分泌性糖蛋白，其結構與血管生成素相似，但不能與血管生成素的酪氨酸激酶受體結合，表明血管生成素樣蛋白家族具有不同的功能。迄今為止，血管生成素樣蛋白家族已經發現了血管生成素樣蛋白1～血管生成素樣蛋白8的8個家族成員。雖然它們有相似的結構，但有不同的生理功能。血管生成素樣蛋白3、血管生成素樣蛋白4和血管生成素樣蛋白8通過抑制脂蛋白脂肪酶活性參與三酰甘油代謝的調節，這被認為與脂質代謝密切相關。

關鍵詞：血管生成素樣蛋白;脂質代謝;心血管疾病;功能機制

【中圖分類號】R543 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）05--01

1血管生成素樣蛋白

血管生成素樣蛋白因其結構類似于血管生成素而得名。這些成員包括幾個常見的結構域，包括氨基末端（N-末端）信號肽、N-末端螺旋結構域（CCD）、羧基末端（C-末端）纖維蛋白樣結構域（FLD）和連接區。血管生成素樣蛋白8因缺乏FLD而被認為是血管生成素樣蛋白家族的非典型成員。雖然它們有一個共同的結構，但這八個家族成員具有不同的生理功能，在血管生成、干細胞擴張、炎癥、組織重塑和脂質代謝中發揮著不同的作用。血管生成素樣蛋白3、血管生成素樣蛋白4和血管生成素樣蛋白8參與脂質代謝。

血管生成素樣蛋白3由七個外顯子組成，其中四個位于C末端，編碼FLD。血管生成素樣蛋白3的N端CCD中保存的12個氨基酸的共同序列與血管生成素樣蛋白4高度同源。血管生成素樣蛋白3在C端FLD和N端CCD區域之間的連接區域被切割。裂解后釋放的CCD片段抑制脂蛋白脂肪酶，導致血漿三酰甘油水平升高。血管生成素樣蛋白3以全長和截短形式在血漿中循環。與全長血管生成素樣蛋白3相比，N端結構域的釋放能有效抑制脂蛋白脂肪酶活性。血管生成素樣蛋白3僅在人類的肝臟和小鼠的肝、肺和腎中表達。

血管生成素樣蛋白4由406個氨基酸組成，在人類進化中高度保守。血管生成素樣蛋白4是與血管生成素樣蛋白3和血管生成素樣蛋白8不同的同源寡聚體。全長血管生成素樣蛋白4（f-血管生成素樣蛋白4）被多個前蛋白轉化酶（PC）切割并釋放C-末端FLD以產生N-末端（N-血管生成素樣蛋白4）和C-末端（C-血管生成素樣蛋白4）。只有f-血管生成素樣蛋白4和n-血管生成素樣蛋白4抑制與脂質代謝有關的脂蛋白脂肪酶，C-血管生成素樣蛋白4主要與血管生成有關。循環中血管生成素樣蛋白4的全長形式和截短形式可能是組織特異性的。

2血管生成素樣蛋白在脂質代謝中的作用機制

血管生成素樣蛋白3、血管生成素樣蛋白4和血管生成素樣蛋白8在脂質轉運和代謝中起重要效果。在人類和小鼠中，血管生成素樣蛋白3缺乏導致血漿三酰甘油和膽固醇水平降低。在小鼠中，血管生成素樣蛋白4缺乏癥與血管生成素樣蛋白3缺乏癥具有相同的效果。在人類中，血管生成素樣蛋白4序列變化僅與血漿三酰甘油水平降低有關。血管生成素樣蛋白3和血管生成素樣蛋白4都催化水解酶脂蛋白脂肪酶結構域的擴張，導致脂蛋白脂肪酶二聚體分解為非活性脂蛋白脂肪酶單體。在體外，血管生成素樣蛋白4比血管生成素樣蛋白3更有用。血管生成素樣蛋白3僅受食物攝入的適度調理。血管生成素樣蛋白3調理喂養期間三酰甘油向脂肪組織的轉移，但沒有直接依據支撐這一觀點。缺乏血管生成素樣蛋白3的小鼠的脂蛋白脂肪酶活性添加，重組血管生成素樣蛋白3在體外按捺脂蛋白脂肪酶，標明血管生成素樣蛋白3經過可逆按捺脂蛋白脂肪酶活性而添加血漿三酰甘油水平，但缺乏血管生成素樣蛋白3的小鼠的脂蛋白脂肪酶活性沒有顯著添加。禁食期間，脂肪組織中血管生成素樣蛋白4的表達水平添加，促進活性脂蛋白脂肪酶二聚體不可逆地轉化為非活性單體，然后按捺脂蛋白脂肪酶活性，阻撓循環脂蛋白吸收脂肪酸;喂養后，血管生成素樣蛋白4的表達水平降低，可降低脂蛋白脂肪酶的按捺效果，促進脂肪組織對膳食脂質的吸收;除了禁食，運動期間非運動骨骼肌中也會誘導血管生成素樣蛋白4。據估測，血漿三酰甘油可以作為能量來源轉移到運動肌肉中。研討標明，按捺脂蛋白脂肪酶需求寡聚而不是切割血管生成素樣蛋白4，后者起同源寡聚體的效果。

重組腺病毒在小鼠肝臟中過度表達血管生成素樣蛋白8蛋白可添加血漿三酰甘油和非酯化脂肪酸水平，并以劑量依賴性辦法按捺脂蛋白脂肪酶活性。血管生成素樣蛋白8非同義序列驟變可降低血管生成素樣蛋白3mRNA介導的細胞失活，導致血漿LDL-C和HDL-C水平升高;血管生成素樣蛋白8在進食期間上調，在禁食期間受到按捺，標明其在餐后三酰甘油脂肪酸向脂肪組織的轉運中發揮效果。腺病毒介導的血管生成素樣蛋白8在野生型小鼠肝臟中的過度表達標明血漿三酰甘油水平添加，但在缺乏血管生成素樣蛋白3的小鼠中，三酰甘油沒有添加，這標明血管生成素樣蛋白8本身可能不靈活;血管生成素樣蛋白3和血管生成素樣蛋白8的一起表達可提高血漿三酰甘油水平。血管生成素樣蛋白3和血管生成素樣蛋白8可在表達它們的小鼠血漿或細胞培養基中一起免疫沉淀。這些研討標明，血管生成素樣蛋白8和血管生成素樣蛋白3一起調理脂質代謝。

3血管生成素樣蛋白的藥理學靶向性

在抗前蛋白轉化酶枯草桿菌素/Kexin9單克隆抗體的研討及其臨床廣泛應用的布景下，抗血管生成素樣蛋白3的兩種策略在糾正血脂水平方面顯示出良好的遠景。在不同的小鼠模型中，血管生成素樣蛋白3的反義寡核苷酸可以介導血管生成素樣蛋白3mRNA的細胞失活，降低血漿三酰甘油和LDL-C，削減肝臟三酰甘油的積累，改進葡萄糖和胰島素耐受，延緩動脈粥樣硬化的開展。在健康志愿者中，單劑量或多劑量的血管生成素樣蛋白3反義寡核苷酸可有用降低血漿血管生成素樣蛋白3、三酰甘油和非HDL-C。血漿三酰甘油的最大降低率為63%。作為代替策略，抗血管生成素樣蛋白3單克隆抗體可以降低不同小鼠模型的血漿三酰甘油、LDL-C和HDL-C水平。在9例純合子家族性高膽固醇血癥患者中，抗血管生成素樣蛋白3單克隆抗體在4周后使血漿LDL-C、載脂蛋白B和三酰甘油水平降低近50%，抗血管生成素樣蛋白3單克隆抗體降低LDL-C水平的效果不依賴于低密度脂蛋白受體（LDLR），這為LDLR基因缺點患者的降脂治療提供了新的選擇。抗血管生成素樣蛋白3單克隆抗體是一種靶向血管生成素樣蛋白3的藥物。現在，三期臨床試驗現已完結。人類臨床試驗結果證明，進一步研討血管生成素樣蛋白3的靶向藥物以降低心血管疾病風險是合理的。

結論

現在，臨床工作者正在尋找新的治療策略改進脂質代謝紊亂及降低心血管疾病產生風險，已取得一些相關的成果，針對血管生成素樣蛋白3和血管生成素樣蛋白8的第一代抗體及針對血管生成素樣蛋白3的反義核苷酸，這些新式的治療辦法尚處于開展初期，為了達到人類應用的安全水平，有必要進一步分析。往后需針對血管生成素樣蛋白3、血管生成素樣蛋白4和血管生成素樣蛋白8進行深入研討，以期改進血脂代謝并降低心血管風險。

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