內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療表淺食管鱗癌和癌前病變的長(zhǎng)期療效

魏 銀，陳亞杰，羅麗娜，常鈺朋，譚雪嬌，陳衛(wèi)剛，尚國(guó)臣，劉 浩，田書(shū)信

(1.石河子大學(xué)，新疆 石河子 832000；2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，新疆 石河子 832000)

食管癌(EC)是起源于食管上皮組織的惡性腫瘤，在2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)中，食管癌新發(fā)病例占第7位，病死率占第6位[1]。中晚期食管癌5年生存率不足20%，而早期食管癌治療后5年生存率可達(dá)90%[2]，因此對(duì)早期食管癌及其癌前病變進(jìn)行有效的切除可顯著降低食管癌的致死率。表淺型食管癌(SEC)指的是局限于黏膜層和黏膜下層、無(wú)論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)近年發(fā)展迅速，逐漸成為表淺食管癌和癌前病變的主要治療方法之一。本研究探討ESD治療表淺食管鱗癌及其癌前病變的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料：本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。收集2008年1月～2016年12月在本院消化內(nèi)鏡中心經(jīng)ESD治療的表淺食管癌及癌前病變患者66例，男37例，女29例，年齡46～82歲，平均(63.8±8.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)2018年食管癌診療規(guī)范[3]診斷為表淺食管鱗癌或癌前病變；②術(shù)前診斷符合ESD適應(yīng)證[4]；③術(shù)后病檢為食管表淺鱗癌或癌前病變；④患者臨床、病理及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有淋巴管、血管浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移的患者；②有嚴(yán)重心肺功能疾病、嚴(yán)重凝血障礙者(服用抗凝劑者需停藥至少1周)；③有全身麻醉及內(nèi)鏡操作禁忌證者；④未接受ESD治療患者。

1.2評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：ESD前后標(biāo)本由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師重新閱片，結(jié)果無(wú)誤入選，診斷有爭(zhēng)議的經(jīng)3位高年資病理醫(yī)師商定。根據(jù)2000年WHO腫瘤分類(lèi)，將輕度和中度不典型增生歸類(lèi)為低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)，重度不典型增生和原位癌歸類(lèi)為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)。

1.3隨訪方法：術(shù)后分別隔3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月門(mén)診復(fù)查胃鏡或超聲內(nèi)鏡，并行腫瘤指標(biāo)和相關(guān)影像學(xué)檢查。無(wú)殘留或復(fù)發(fā)者以后每年1次連續(xù)隨訪，有殘留或復(fù)發(fā)者視情況繼續(xù)行內(nèi)鏡下治療或追加外科手術(shù)切除。末次隨訪日期為2020年12月，或以患者死亡為終點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1患者的一般情況：納入66例患者，7例有2處病灶，檢出73處病灶。位于頸段1處(1.4%)，食管胸上段10處(13.7%)，胸中段43處(58.9%)，胸下段19處(26.0%)；內(nèi)鏡下巴黎分型Ⅰ型2處(2.7%)，Ⅱa型6處(8.2%)Ⅱb型58處(79.5%)Ⅱc型2處(2.7%)混合型5處(6.8%)；病變平均長(zhǎng)徑2.53 cm，最大長(zhǎng)徑5.2 cm。有66處病灶范圍小于全周的 1/2，5處病變范圍在環(huán)1/2和3/4周之間，2處病變范圍到達(dá)或超過(guò)環(huán)3/4周。

2.2ESD術(shù)中情況：所有患者均順利完成手術(shù)。1例于剝離過(guò)程中見(jiàn)外膜，考慮穿孔，使用鈦夾閉合創(chuàng)面。1例術(shù)中見(jiàn)賁門(mén)黏膜撕裂，用鈦夾閉合。術(shù)中少量滲血使用熱活檢鉗止血，病變位置出血使用止血夾5處，出血發(fā)生率6.8%(5/73)，未發(fā)生術(shù)中大量出血。整塊切除率90.4%(66/73)，完全切除率89.0%(65/73)，治愈性切除率79.5%(58/73)。

2.3ESD術(shù)前后病理結(jié)果比較：術(shù)后病檢出表淺食管鱗癌14處(14/73,19.2%)，高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變36處(36/73，49.3%)，低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變23處(23/73，31.5%)，術(shù)前診斷符合率分別為85.7%(12/14)、80.6%(27/36)、91.3%(21/23)。術(shù)前活檢總準(zhǔn)確率為82.2%(60/73)。

2.4ESD術(shù)后及隨訪：術(shù)后感染2例，為HGIN患者，給予抗感染治療后無(wú)其他并發(fā)癥。食管狹窄3例，2例發(fā)生于術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，1例于術(shù)后6個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)，行球囊擴(kuò)張術(shù)或支架置入術(shù)，無(wú)遲發(fā)性出血病例。術(shù)后3個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)同時(shí)性多原發(fā)食管癌1例，距瘢痕邊緣2 cm發(fā)現(xiàn)小片狀盧戈染色淺染色區(qū)域，活檢為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。1例復(fù)發(fā)再次行ESD手術(shù)。發(fā)現(xiàn)異時(shí)性多原發(fā)食管癌6例，分別發(fā)生于術(shù)后16個(gè)月、42個(gè)月、58個(gè)月、61個(gè)月、84個(gè)月、87個(gè)月，其中4例通過(guò)再次ESD切除病灶，1例因復(fù)查活檢發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)至SM2層給予放療，1例復(fù)查發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移死亡。截至2020年12月，隨訪時(shí)間8～138個(gè)月，隨訪中位數(shù)76個(gè)月，有6例患者死亡，見(jiàn)表1。總死亡率9.1%。統(tǒng)計(jì)5年整體生存率96.5%，腫瘤特異性生存率97.0%。

表1 6例患者死亡原因分析

3 討論

我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家，食管癌死亡率位居我國(guó)惡性腫瘤第4位[4]。我國(guó)以鱗癌為主，胸中段食管多見(jiàn)，頸段最少。內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展使食管癌的早期診斷率不斷提高，如今無(wú)論是外科根治手術(shù)，還是內(nèi)鏡下手術(shù)，早期食管鱗癌5年生存率均可達(dá)到85%以上[4-6]。

相比于外科手術(shù)，內(nèi)鏡下治療早期食管癌并發(fā)癥更輕，住院時(shí)間更短，花費(fèi)少，術(shù)后能提供完整病變標(biāo)本行病理評(píng)估。盡管內(nèi)鏡下治療的術(shù)式現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展出很多種，使用最多的還是內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)和ESD。ESD由EMR發(fā)展而來(lái)，兩者相比，ESD能夠切除的病變層次更深、范圍更大，所以切除更完整。一項(xiàng)對(duì)1 462名患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ESD組整塊切除率和完全切除率明顯高于EMR組，而局部復(fù)發(fā)率明顯低于EMR組[7]。但ESD的優(yōu)勢(shì)也為它帶來(lái)了更易出血和穿孔的弊端，同時(shí)ESD較大面積的切除也使得愈合時(shí)的疤痕更大，術(shù)后更易發(fā)生管腔狹窄，國(guó)內(nèi)食管ESD的出血、穿孔、術(shù)后食管狹窄率分別為4.88%、11.5%、9.4%[8]。本研究出血率稍高，考慮可能與病變部位、大小和類(lèi)型、剝離層次、病變的粘連程度、血管分布、操作者的熟練程度等因素相關(guān)。穿孔作為食管ESD最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，容易造成術(shù)后食管瘺或縱隔感染，本研究中1例穿孔患者，在術(shù)中及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理，避免了更大的損傷。1例患者術(shù)中出現(xiàn)賁門(mén)黏膜撕裂，考慮可能與術(shù)中充氣過(guò)度導(dǎo)致胃內(nèi)壓過(guò)高有關(guān)。有文獻(xiàn)證實(shí)，病變大小、浸潤(rùn)深度以及創(chuàng)面的環(huán)周比例和縱向長(zhǎng)度對(duì)食管內(nèi)鏡切除術(shù)后狹窄發(fā)生率影響較大，其中切除范圍大于3/4環(huán)周和浸潤(rùn)深度超過(guò)M2是發(fā)生術(shù)后狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。本研究中7處病變范圍到達(dá)或超過(guò)環(huán)食管1/2周，術(shù)后均給予口服激素預(yù)防狹窄處理，但仍有3例術(shù)后食管狹窄患者，1例病變范圍在環(huán)1/2到3/4周之間，1例超過(guò)環(huán)3/4周，需要擴(kuò)張或置入支架治療。相較于胃，食管ESD術(shù)后遲發(fā)性出血發(fā)生概率較低，一方面因食管黏膜下組織疏松，不易粘連，另一方面可能與食管相對(duì)平直，病變易于剝離有關(guān)[10]，還有較為少見(jiàn)的食管動(dòng)力改變，在本研究中均未出現(xiàn)。

內(nèi)鏡活檢標(biāo)本由于取材部位、取材深度及標(biāo)本數(shù)量、大小等的局限，在診斷效能上低于術(shù)后病理活檢。本研究中術(shù)前活檢有17.8%(13/73)與術(shù)后病檢不一致，2處食管早癌和9處高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變術(shù)前被低估，2處病變的術(shù)后病理較前減輕，分析原因可能病變是微小病灶，取樣時(shí)被活檢鉗取出。

整塊切除是指病灶在內(nèi)鏡下被整塊切除并獲得單塊標(biāo)本。完全切除是指切除標(biāo)本的水平和垂直切緣均為陰性。治愈性切除是指切除整塊標(biāo)本的水平和垂直切緣均為陰性且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道ESD的整塊切除率為80%～100%，完全切除率為75%～100%[11]。本研究中病變整塊切除率90.4%(66/73)，完全切除率89.0%(65/73)，與以上研究接近。非治愈切除相關(guān)研究較少，有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)黏膜下浸潤(rùn)、非ESD絕對(duì)適應(yīng)證和術(shù)中抬舉征陰性為非治愈性切除的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。隨訪研究發(fā)現(xiàn)非治愈性切除的患者長(zhǎng)期生存率明顯小于治愈性切除的患者，但在非治愈性切除組中，ESD術(shù)后未追加其他治療患者與追加開(kāi)放性手術(shù)或者放療患者的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。另一項(xiàng)類(lèi)似研究卻發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治愈性切除的早期食管癌患者也可表現(xiàn)出良好的長(zhǎng)期生存狀況[14]。推測(cè)對(duì)于非治愈性切除的早期食管癌患者，密切隨訪可能也是一種選擇，但該結(jié)論還需更大樣本量研究支持。

同時(shí)性多原發(fā)食管癌是指內(nèi)鏡治療后12個(gè)月以內(nèi)在原切除部位1 cm以外發(fā)現(xiàn)的新食管癌病灶，本研究中該例患者半年后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，推測(cè)原因可能為治療時(shí)遺漏的微小癌灶[15]。異時(shí)性多原發(fā)食管癌是指內(nèi)鏡治療后超過(guò)12個(gè)月在原切除部位1 cm以外發(fā)現(xiàn)的新食管癌病灶。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者更易發(fā)生異時(shí)性癌[16]，但治療后異時(shí)癌預(yù)后與單發(fā)癌無(wú)差異，長(zhǎng)期隨訪異時(shí)癌與首發(fā)癌預(yù)后相當(dāng)[17]。本研究中4例異時(shí)性癌患者及1例復(fù)發(fā)患者再次行ESD，術(shù)中及術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后隨訪2例患者死于轉(zhuǎn)移性食管癌，1例為同時(shí)性癌患者，建議外科手術(shù)治療，患者因故未及時(shí)手術(shù)，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；1例為隨訪87個(gè)月的異時(shí)性癌患者，因后期未重視復(fù)查，發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這提示我們無(wú)論何時(shí)都應(yīng)重視早診早治工作，食管癌高危患者更要按時(shí)復(fù)查胃鏡，對(duì)早期腫瘤及癌前病變提早干預(yù)治療。1例死于肺部感染患者生存時(shí)間較短，考慮可能與術(shù)后反復(fù)食管狹窄所致?tīng)I(yíng)養(yǎng)狀況差、吸入風(fēng)險(xiǎn)高有關(guān)。

綜上所述，ESD是一項(xiàng)安全、有效的治療食管表淺病變的方法，值得臨床推廣，同時(shí)，密切且規(guī)范地隨訪也是至關(guān)重要的。然而本研究為單中心回顧性研究且例數(shù)有限，出現(xiàn)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥例數(shù)較少，其結(jié)論有待多中心大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等論證強(qiáng)度較高的研究方案證實(shí)。