睡眠覺醒周期在足月窒息新生兒中的臨床應用及在預后預測中的價值

俞 赟，喻 萍，潘怡之，繆 珀，孫 斌

(蘇州大學附屬兒童醫院新生兒科，江蘇 蘇州 215025)

據統計，足月新生兒腦損傷的發生率達1‰～6‰，占全球新生兒死亡的23%，圍產期窒息是造成足月兒腦損傷死亡和殘疾最主要的原因之一，其中1.6‰存在新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)[1]。中度HIE 30%、重度HIE 90%的患兒出現嚴重殘疾，如腦癱、癲癇或智力障礙[2-3]。HIE系由各種因素使母體和胎兒之間血液循環、氣體交換發生障礙，導致新生兒腦供血供氧不足，神經細胞缺氧缺血，從而出現腦細胞變性、水腫、壞死等，晚期可出現腦組織軟化、萎縮等[4]，因此早期診斷HIE，早期治療，早期干預，可降低死亡率、致殘率，提高患兒生存質量。目前臨床應用于新生兒腦損傷的檢測評估方法有：頭顱核磁共振、頭顱電子計算機斷層掃描、近紅外光譜、顱內壓測定、常規腦電圖、經顱多普勒、'H磁共振波譜及各類檢測量表等。但上述檢查存在檢查部位局限、檢測不敏感、操作不便利及檢查不及時等缺點， 隨著科技的發展，振幅整合腦電圖(aEEG)將有限導聯的原始數據經過過濾、校正和時間壓縮，形成基于振幅為主要元素的腦電活動趨勢，電極少，操作簡便，不易受外界因素干擾，可在床旁進行長時間的連續監測，且圖形直觀，易于分析[5-7]。本研究通過對足月兒尤其是窒息新生兒記錄aEEG，分析其睡眠覺醒周期(SWC)與窒息后腦損傷之間的關系及與神經-運動等發育之間的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究選擇2016年1月～2019年6月在本院新生兒病房住院治療的137名足月新生兒作為研究對象。納入標準：①足月適于胎齡兒(滿足胎齡≥37周，且<42周)，日齡3～7 d；②治療組：107例有窒息史(Apgar評分1分鐘評分≤7分)新生兒患兒，對照組：30例足月無窒息及圍產期缺氧病史新生兒患兒，日齡3～7 d。排除標準：并發小于胎齡兒、大于胎齡兒、低出生體重兒、巨大兒，顱內出血、中樞感染、新生兒高膽紅素血癥、嚴重低血糖、染色體異常、代謝紊亂等可能導致新生兒腦損傷的疾病。分析兩組新生兒的性別、出生體重、胎齡、頭圍、身長等一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。

表1 兩組新生兒基本資料的比較

再將窒息組根據SWC的成熟度分為正常SWC組(成熟SWC)和異常SWC組。兩組新生兒的性別、出生體重、胎齡、頭圍、身長等一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表2。

表2 SWC正常組和異常組新生兒基本資料的比較

1.2aEEG監測：使用Natus 580-NLICU1腦功能監測儀，按國際標準電極安放系統，選取C3-C4和P3-P4導聯定義信號采集點。所有患兒于自然安靜狀態下盡早開始進行aEEG監測，連續24 h。結果標準：根據Hellstrom-Westas分類方法[8]，①成熟的腦電圖表現為振幅呈規律的持續性和頻率穩定的正弦波，且至少連續3個周期，周期超過20 min，寬帶為睡眠期，窄帶為清醒期；②不成熟SWC下邊界有周期性變化但不完全。可以出現以下幾種形式：首次出現；有周期性但不明確；周期性明確但中斷；明確的周期性無中斷，但下邊界振幅較低；③無SWC即無正弦波。其中，成熟SWC為正常，不成熟SWC和無SWC為異常。

1.3發育商評估：患兒以來院復診的方式，由經過培訓的醫師進行定期的體格檢查和神經發育評估，檢查人員須取得兒心量表培訓合格證書兩年以上，根據首都兒科研究所生長發育研究室所研制的《0-6歲兒童神經心理發育量表》從大運動、精細動作、語言和社交能力及社會適應性等五個方面來評估嬰幼兒的智齡及發育商，評估兒童神經心理發育情況。智齡=五個領域得分之和÷5，發育商=(智齡÷月齡)×100%。發育商<70分為近期神經發育低下，70～84分為偏低，85～114分為正常，114～129分為聰明，130分及以上為優秀，無上限。

1.4分組及相關評估標準：根據SWC的成熟度分為正常SWC組(成熟SWC)和異常SWC組(包括不成熟SWC和無SWC)；Apgar評分≤7分為異常。因我院患兒均有外院轉入，無臍血血氣分析結果，故根據Apgar評分分為1 min評分異常、5 min評分異常、10 min評分異常，評分異常時間越長，窒息時間越長，窒息程度越重。HIE的分度參照2006年中華醫學會兒科學分會新生兒學組關于HIE的診斷標準及臨床分度標準[9]，分為無HIE組、輕度HIE組、中度HIE組和重度HIE組；發育商≥85分為正常，≤84分為異常。因患兒回訪依從性不同，且該量表在不同月齡均有相應評估項目，故回訪年齡隨機，未予分段。

2 結果

2.1窒息與SWC異常的相關性：30例對照組患兒Apgar均大于7分，SWC均正常。窒息組SWC正常78例，異常29例。經卡方檢驗(χ2=10.314，P=0.001)，說明窒息組和對照組間SWC存在明顯差異。

2.2SWC異常與Apgar評分異常的關系：窒息組107例，1 min評分異常43例，5 min異常38例，10 min異常26例，其SWC異常率分別為11.6%，13.2%，73.1%(應用χ2檢驗，χ2=36.767,P<0.001)。說明10 min評分異常患兒，SWC異常率明顯高于1 min評分異常和5 min評分異常，差異有統計學意義(P<0.05)。而10 min評分仍異常，提示患兒窒息時間越長，程度越重。見表3。

表3 Apgar評分異常與SWC結果的關系

2.3SWC異常與HIE程度的關系：107名患兒中，56例重度窒息，有34例診斷為HIE，其中輕度7例，中度14例，重度13例。輕度HIE和中度HIE兩組間無統計學差異(Pab=0.158 8，P>0.05)；輕度HIE和重度HIE、中度HIE和重度HIE組間比較，SWC具有統計學差異(Pac<0.001，Pbc=0.015 9，均<0.016 7)。見表4。

表4 HIE程度與SWC結果[n(%)]

2.4SWC異常對預測HIE的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值：107例窒息患兒中，34例診斷HIE，正常SWC 11例，異常SWC 23例。73例未發生HIE的患兒中，正常SWC 67例，異常SWC 6例。SWC異常預測HIE的敏感性67.6%、特異性為91.7%，陽性預測值為79.3%、陰性預測值為85.9%。見表5。

表5 SWC異常預測HIE與臨床診斷結果的比較(n)

2.5SWC異常與神經行為發育的相關性：107例窒息患兒中，有2例放棄治療死亡，失訪31例，2例因出院時間過短未進入隨訪，共有72例患兒接受隨訪，30例對照組患兒失訪3例。隨訪年齡為2～34個月齡，通過兒心量表，評估兒童神經行為發育情況，計算出發育商。SWC正常組：85分及以上49例，70～84分5例，69分及以下1例；SWC異常組：85分及以上7例，70～84分4例，69分及以下6例(不成熟SWC：85分及以上5例，70～84分3例，69分及以下3例；無SWC:85分及以上2例，70～84分1例，69分及以下3例)。對照組：27例均85分以上。SWC異常與發育商差異有統計學意義(χ2=34.272，P<0.001)。

本研究中有9例重度異常腦電圖患兒，均為異常SWC，初次檢查1周后復查aEEG，復查仍為異常SWC患兒，異常程度越重，發育商越低，復查SWC正常患兒，發育商高。見表6。

表6 9例患兒兩次SWC和發育商

2.6SWC異常對預測發育商的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值：56例發育商正常患兒中正常SWC 49例，異常SWC 7例(不成熟SWC 5例，無SWC 2例)；16例發育商異常患兒中，正常SWC6例，異常SWC 10例(不成熟SWC 6例，無SWC 4例)。SWC異常預測發育商異常的敏感性為62.5%，特異性87.5%，陽性預測值為58.8%，陰性預測值為89.1%。

3 討論

如何早期識別高危兒腦功能狀態并早期干預、早期評估神經系統預后一直是新生兒工作的熱點。20世界80年代開始aEEG開始被應用于新生兒， aEEG在國內外新生兒重癥監護室開始廣泛使用[5-7]。通常放置在雙頂部或中央區域，所產生信號經過放大、過濾、校正、平滑化并以半對數的尺度顯示在縱坐標上。以往研究均證實aEEG對于新生兒由于缺氧缺血等原因導致腦損傷的診斷及判斷預后均有顯著優越性[10-14]。其背景活動、SWC及癇性發作均與正常對照組有顯著差異。SWC的出現、數量及類型是幫助評估預后的重要指標。SWC是根據新生兒進入睡眠或清醒不同階段的振幅和背景不連續程度劃分，可分為成熟周期、不成熟周期及無周期。

因我院患者均由外院轉入，無分娩后臍血血氣資料，Apgar評分評估皮膚顏色、心率、呼吸、肌張力和反射判斷新生兒窒息程度，普遍運用于臨床。1 min Apgar評分是評估新生兒娩出狀態常用的臨床指標[15]。故本研究以1 min Apgar作為評估窒息程度的依據，1 min Apgar≤ 7分且>3分為輕度窒息，1 min Apgar<3分為重度窒息。劉小曉等[16]研究證實SWC成熟程度與窒息程度存在相關性，窒息程度越重，SWC越異常。本研究中，將正常無窒息的足月新生兒與存在窒息史的新生兒生后36 h內的aEEG進行對比，分析其SWC，正常組與窒息組存在統計學差異，且進一步比較發現，Apgar評分越低，異常時間越長，SWC異常可能性越大，兩者對窒息程度的評估具有一致性。

HIE的致病機制分為三個階段[17]：第一階段為原始的能量衰竭，發生在最初的6 h內，缺血缺氧啟動了潛在的代謝級聯反應，導致細胞腫脹，細胞膜溶解；第二階段即第二次能量衰竭，與氧化的部分恢復和缺血再灌注有關；第三階段則是以上兩階段的有害過程持續加劇的過程。其中第二階段有神經元壞死和細胞凋亡，此階段的嚴重程度與不良預后相關。以上有害過程持續時間不等，從數小時至1周，有的甚至長達數周。 根據HIE的病理生理過程，通常將生后24～36 h出現周期作為截點，預測HIE患兒預后的準確率最高[14]。而且有研究顯示一些早期aEEG重度異常的患兒，在生后24 h出現改善后，2歲時預后可良好[14]。故本研究雖受患兒轉入時間不同的限制，選擇在生后3～7 d完善aEEG，并評估SWC，仍對預后預測有意義。90%以上正常足月新生兒在出生即具有明顯的SWC[18]。SWC缺損往往是腦功能受損的表現，腦電活動異常和缺乏變化性，而SWC小時持續時間長，提示腦功能嚴重受損。本研究顯示根據HIE的臨床表現分度與SWC成熟度也有一致性，窒息程度越重，則SWC異常的可能性越大，且在輕度HIE組中SWC異常程度的預測意義較小，但在中度及重度HIE組，SWC異常程度存在高度一致性，可用于評價HIE的程度。本研究顯示SWC異常預測HIE的敏感性67.6%、特異性為91.7%，陽性預測值為79.3%、陰性預測值為85.9%，均較高。但也有作者提出，缺氧新生兒隨生后時間延長，臨床癥狀已出現，其預測價值降低，而對腦損傷嚴重程度的評估價值逐漸體現[19]。

Ter Horst等[20]隨訪14例出生描記aEEG表現為正常電壓并且有SWC的患兒神經功能評估只有1例輕度異常，5例正常電壓但無SWC的患兒神經功能輕度異常。本研究隨訪的72例患兒中，正常SWC組發育商正常的比例(49/55)明顯高于異常SWC組發育商正常的比例(7/17)，則說明SWC對預后是否良好具有高度可預測性。同時，本研究中有9例患兒，初次檢查均為異常SWC，1周后復查aEEG，復查仍為異常SWC患兒，異常程度越重，發育商越低，復查SWC正常患兒，發育商高，這與既往研究結論相符，但本研究中復查樣本量太少，有待于進一步研究以減少偏倚。另外，有研究顯示輕度的傷殘可能需要到學齡或更晚的時間才有明顯的表現[21]，而本研究顯示SWC異常對預測HIE、預測發育商的特異性及陰性預測值較高，因此，對于SWC異常、早期隨訪無明顯異常的患兒，應該對其進行更長時間的隨訪。

正是基于aEEG操作方便，易于判讀，SWC在出生后即具有預測HIE的價值，其監測能早期判斷腦損傷的程度，了解腦功能轉歸，并且可預測其遠期預后，尤其對于部分缺乏可靠的圍產期(產前、產時、產后)評估的新生兒，可作為一個重要的檢查手段。生后早期aEEG尤其是SWC可以為窒息患兒的早期干預、遠期隨訪神經發育提供重要依據，從而達到改善窒息患兒的生存率及生存質量的目的。