CBT聯(lián)合SSRIs對青少年抑郁癥療效的元分析*

鄧雪梅 許雅楠 羅渝川 張 維 司雙慶

抑郁癥或稱抑郁障礙，是一類以發(fā)作性的持續(xù)性心境(或情緒)低落為主要表現(xiàn)的心理障礙[1]，青少年時期是抑郁癥或抑郁障礙發(fā)生的關(guān)鍵時期。國內(nèi)初高中生抑郁癥發(fā)病率的調(diào)查顯示，青少年發(fā)病率為42.3%，青少年患抑郁的風險比成年人高出2～4倍[2,3]。并且青少年抑郁癥如不及時治療，極易產(chǎn)生自殺行為。因此，對青少年抑郁癥的關(guān)注刻不容緩。目前針對青少年抑郁癥患者的重要治療手段是五羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs)類的藥物治療和認知行為療法(Cognitive Behavioral Therapy,CBT)。國內(nèi)外許多學者對CBT、藥物治療以及CBT聯(lián)合藥物治療青少年抑郁癥的療效進行研究，但得出的結(jié)論并不一致，且國內(nèi)多集中于對成人抑郁癥或簡單的對照研究，針對青少年抑郁癥的研究較少。因此，CBT聯(lián)合SSRIs類藥物對青少年抑郁癥的治療是否優(yōu)于單純SSRIs類藥物治療仍是目前研究的熱點。本研究擬針對國內(nèi)二十余年已發(fā)表的相關(guān)文獻進行元分析，通過大被試群體，系統(tǒng)評價CBT聯(lián)合SSRIs與單純SSRIs對青少年抑郁癥的治療效果，并討論藥物類型和療程對療效的影響。

1 對象與方法

1.1 文獻檢索與篩選 選擇中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫作為檢索數(shù)據(jù)源，檢索年限為2000～2020年。以“青少年抑郁”“認知行為療法”“CBT”“心理治療”“藥物治療”以及各種藥物名稱為檢索詞，共計檢索到51篇文獻。文獻篩選原則:(1)本次研究必須為隨機對照試驗；(2)診斷標準明確，納入研究的對象均符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders- IV, DSM-IV)、中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)或者CCMD-2-R定義的抑郁癥的診斷標準，并且漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)評分>17分；(3)研究對象為7～18歲的青少年抑郁癥患者；(4)研究內(nèi)容為CBT聯(lián)合一個SSRIs類藥物同單純SSRIs類藥物的隨機對照試驗比較治療青少年抑郁癥的療效；(5)研究對象無物質(zhì)濫用、藥物或者酒精依賴，無嚴重自殺傾向；(6)文獻的療效指標包含HAMD評分，報告了適用于元分析的相關(guān)統(tǒng)計量以及藥物類型和療程周期。最后根據(jù)標準，31篇文獻符合并納入統(tǒng)計研究，文獻納入率為60.8%。樣本量總計為2 676人。

1.2 方法

1.2.1 文獻編碼 將被試特征、樣本量、藥物類型、療程周期、療效指標(HAMD評分)納入編碼范圍。經(jīng)過分類統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)療程為治療后第1、2、3、9、16和24周的文獻數(shù)量太少，故將其剔除，最終保留治療前(0周)及治療后第4、6、8、12周的樣本，分別為26、10、10、10、16篇。根據(jù)不同療程周期對不同文獻觀察組和治療組HAMD評分的樣本量、均值和標準差進行編碼。納入文獻基本信息見表1。

1.2.2 統(tǒng)計學方法 本研究采用Excel 2019統(tǒng)計文獻基本信息，CMA(Comprehensive Meta Analysis)3.0進行元分析，SPSS 26.0進行回歸分析[35,36]。運用HAMD評分指標，計算時采用Hedges’sg作為效應量的指標。因此，將原始研究中不同療程HAMD評分的樣本量、均值和標準差轉(zhuǎn)換成效應量。異質(zhì)性檢驗指標為Q統(tǒng)計量和一致性系數(shù)I2。采用森林圖、漏斗圖、Egger’s回歸截距法、失安全系數(shù)(Nfs)對HAMD評分指標進行出版偏倚檢驗[37,38]。

2 結(jié)果

2.1 HAMD評分的元分析

2.1.1 治療前觀察組與對照組HAMD評分的元分析 25篇文獻報告了治療前的HAMD評分結(jié)果，觀察組樣本量為1 017例，對照組樣本量為1 012例。總體效果量Hedges’sg=0.051，95%CI=-0.036～0.137。

表1 31篇納入文獻的基本信息

異質(zhì)性檢驗Q=8.897(df=24)，P=0.998；I2=0%，表示研究間無異質(zhì)性，采用固定效應模型。圖1-1顯示，治療前文獻效果量的95%CI橫線與無效線相交，菱形圖案經(jīng)過無效線，效果量小，說明觀察組與對照組在治療前HAMD評分差異較小，并且不具有統(tǒng)計學意義(Z=1.151，P=0.25)。圖2-1檢驗顯示，25篇文獻效果量沿著中軸線分開基本呈對稱的倒置漏斗形，Egger’s regression intercept分析顯示，P=0.67。綜合來看，治療前報告的文獻沒有出版偏倚。

2.1.2 治療后第4周觀察組與對照組HAMD評分的元分析 10篇文獻報告了4周時的HAMD評分結(jié)果，總體效果量Hedges’sg=-3.727，95%CI=-4.896～-2.557。異質(zhì)性檢驗Q=391.401(df=9)，P=0.00；I2=97.701%，表示研究間具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型，提示有調(diào)節(jié)變量的存在。圖1-2顯示，只有2篇(20%)效果量的95%CI橫線與無效線相交。效果量較大，說明觀察組HAMD評分低于對照組(Z=-6.245，P=0.00)。圖2-2檢驗顯示，效果量沿著中軸線分開所呈現(xiàn)的倒置漏斗圖形是不對稱的，多數(shù)樣本集中在圖形頂部，而且有3篇文獻的標準誤大于3，分布在圖形底部左側(cè)，Egger’s regression intercept分析顯示，P=0.00，說明有出版偏誤。失安全系數(shù)Nfs=884，遠大于5k+10=5×10+10=60。綜合來看，出版偏倚影響不大。

以藥物類型為調(diào)節(jié)變量進行調(diào)節(jié)效應分析，原始文獻分為兩類：舍曲林(k=6)、氟西汀(k=4)。差異比較的結(jié)果為Q=35.4(df=1，P<0.05)，即藥物類型的調(diào)節(jié)效應顯著，表明藥物類型在CBT聯(lián)合藥物治療與單純藥物治療對青少年抑郁癥療效之間的差異產(chǎn)生影響較大。其中，舍曲林的平均效應值(-7.445)更顯著于氟西汀的平均效應值(-0.622)，可以看出，舍曲林的治療效果要比氟西汀的治療效果好。

2.1.3 治療后第 6周觀察組與對照組HAMD評分的元分析 10篇文獻報告了6周時的HAMD評分結(jié)果。總體效果量Hedges’sg=-1.046，95%CI=-1.536～-0.556。異質(zhì)性檢驗表明，Q=77.551(df=9)，P=0.00；I2=88.395%，采用隨機效應模型，提示有調(diào)節(jié)變量的存在。圖1-3顯示，2篇(20%)效果量的95%CI橫線與無效線相交。效果量較大，表明觀察組HAMD評分低于對照組(Z=-4.182，P=0.00)。圖2-3檢驗顯示，10篇文獻效果量沿著中軸線分開基本呈對稱的倒置漏斗形，并且Egger’s regression intercept分析顯示，P=0.94。失安全系數(shù)Nfs=379，遠大于5k+10=5×10+10=60。綜合來看，文獻沒有出版偏倚。

以藥物類型為調(diào)節(jié)變量進行調(diào)節(jié)效應分析，文獻分為三類：舍曲林(k=3)、氟西汀(k=6)、西酞普蘭(k=1)。差異比較的結(jié)果為Q=1.718(df=2)，P﹥0.05，即藥物類型調(diào)節(jié)效應不顯著。

2.1.4 治療后第8周觀察組與對照組HAMD評分的元分析 10篇文獻報告了8周時的HAMD評分結(jié)果，Hedges’sg=-3.005，95%CI=-4.087～-1.923。異質(zhì)性檢驗表明，Q=333.820(df=9)，P=0.00；I2=97.304%，采用隨機效應模型，提示有調(diào)節(jié)變量的存在。圖1-4顯示，2篇(20%)效果量的95%CI橫線與無效線相交。效果量較大，即觀察組HAMD評分低于對照組(Z=-5.443，P=0.00)。圖2-4檢驗顯示，10篇文獻效果量沿著中軸線分開所呈現(xiàn)的倒置漏斗圖形是不對稱的，多數(shù)樣本集中在圖形頂部，而且有3篇文獻的標準誤大于3，分布在圖形底部左側(cè)，并且Egger’s regression intercept分析顯示，P=0.00，說明有出版偏誤。失安全系數(shù)Nfs=1 006，遠大于5k+10=5×10+10=60。綜合來看，出版偏倚影響不大。

以藥物類型為調(diào)節(jié)變量進行調(diào)節(jié)效應分析，文獻分為兩類：舍曲林(k=5)、氟西汀(k=5)。差異比較的結(jié)果為Q=35.740(P<0.05)，即藥物類型的調(diào)節(jié)效應顯著。舍曲林的平均效應值-9.000，氟西汀的平均效應值為-0.944，提示舍曲林的治療效果要比氟西汀的治療效果好。

2.1.5 治療后第12周觀察組與對照組HAMD評分的元分析 16篇文獻報告了12周時的HAMD評分結(jié)果，Hedges’sg=-1.508，95%CI=-2.035～-0.982。異質(zhì)性檢驗表明，Q=237.507(df=15)，P=0.00；I2=93.684%，采用隨機效應模型，提示有調(diào)節(jié)變量的存在。圖1-5顯示，2篇(20%)效果量的95%CI橫線與無效線相交。效果量較大，即觀察組HAMD評分低于對照組(Z=-5.616，P=0.00)。圖2-5檢驗顯示，16篇文獻效果量沿著中軸線分開呈基本對稱的倒置漏斗形，但有2篇文獻效果量的標準誤較大，Egger’s regression intercept分析顯示，P=0.054，說明有出版偏誤。失安全系數(shù)Nfs=1 775，遠大于5k+10=5×16+10=90。綜合來看，出版偏倚影響不大。

以藥物類型為調(diào)節(jié)變量進行調(diào)節(jié)效應分析，比較舍曲林(k=8)、氟西汀(k=7)、西酞普蘭(k=1)。發(fā)現(xiàn)藥物類型的調(diào)節(jié)效應顯著(Q=29.089，P<0.05)，其中，舍曲林的平均效應值為-2.383，氟西汀的平均效應值為-0.500，西酞普蘭的平均效應值為-1.607，對比表明舍曲林的治療效果要比氟西汀以及西酞普蘭的治療效果好。

2.2 藥物類型和療程對效果量的差異分析 以藥物類型和療程為自變量，以HAMD評分的效果量為因變量進行雙因素方差分析，其中，藥物類型分為舍曲林、氟西汀和西酞普蘭3個水平，療程分為0(治療前)及治療后第4、6、8、12周5個水平。方差齊性檢驗結(jié)果顯示P=0.00，即無法對變量進行方差分析。因此采用Kruskal-Wallis檢驗藥物類型和療程的主效應發(fā)現(xiàn)，藥物類型主效應顯著(P=0.05)，療程主效應顯著(P=0.00)。采用含有虛擬自變量的回歸分析考察藥物類型和療程對效果量的影響程度，結(jié)果顯示：經(jīng)過3次逐步回歸，最后進入的自變量為“治療后第4周”“治療后第8周”和“舍曲林”，因變量為“效果量”，線性回歸方程成立(F=7.159，P=0.00)。自變量“治療后第4周”“治療后第8周”和“舍曲林”的回歸系數(shù)顯著不為0，自變量之間不存在多重共線性。見表2。因此，最終的回歸方程為：y=3.535×舍曲林+4.813×治療后第4周+7.03×治療后第8周。

圖2 不同治療階段效果量的漏斗圖

表2 回歸分析

3 討論

青少年是一個認知和身心發(fā)育不成熟的特殊群體，面對復雜多變的社會環(huán)境，極易產(chǎn)生內(nèi)心脆弱敏感的情況，從而刺激心理變化產(chǎn)生抑郁傾向[39]。本研究采用元分析，探討了CBT聯(lián)合SSRIs類藥物與單純使用SSRIs類藥物治療青少年抑郁癥的療效。結(jié)果表明CBT聯(lián)合SSRIs類藥物對青少年抑郁癥的療效要優(yōu)于單純使用SSRIs類藥物治療。這與以往研究結(jié)果一致，究其原因：CBT聯(lián)合SSRIs的治療方法可以起到協(xié)同作用,加強藥物對抑郁癥的治療療效[40，41]。認知行為療法可以改善情緒并改變患者對自我和周圍環(huán)境扭曲認知,以理性現(xiàn)實認知模式看待自我和周圍事物,而藥物可以改善抑郁癥患者的情緒和癥狀,從而使患者更好地減輕抑郁癥狀[42]。以往研究多是采用氟西汀藥物對比CBT或聯(lián)合CBT探究治療抑郁癥的療效，本研究發(fā)現(xiàn)使用舍曲林治療的效果要比其他藥物好，氟西汀主要是有效抑制神經(jīng)元，增加間隙中可實際利用的神經(jīng)遞質(zhì),改善情緒障礙；而對于伴有復發(fā)風險的青少年抑郁癥患者，舍曲林具有較長時間的安全性，耐受性和有效性[43]，且用藥方便，舍曲林在患者依從性方面存在優(yōu)勢[44]。

值得思考的是藥物治療和CBT都具有一定局限性，長期藥物治療容易引發(fā)其他器官受損，危害健康[45]，而CBT并不適合于重度抑郁癥患者或有嚴重認知損害的患者[46]，因此本研究通過逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，使用舍曲林治療的效果最好，這與元分析結(jié)果一致；且治療后第4周，聯(lián)合治療和單純藥物治療之間療效的差異顯著，當治療達8周時，兩組療效的差異更大，聯(lián)合治療效果更好。這與以往對成年人抑郁癥療程研究結(jié)果相似，對于青少年抑郁，抑郁癥患者可以以8周為周期，在這8周期間積極進行藥物治療，且給予及時的CBT增強其自信心，克服自卑，構(gòu)建正確價值觀，加強對青少年心理教育，恢復正常的心理健康水平。

CBT聯(lián)合SSRIs類藥物對青少年抑郁癥的療效要優(yōu)于單純使用SSRIs類藥物治療，且使用舍曲林藥物聯(lián)合CBT治療青少年抑郁癥達8周時療效最好。