丹紅化瘀口服液藥理作用及機制的研究進展

李 鵬，林 娟，唐 萍，林寶琴*

丹紅化瘀口服液藥理作用及機制的研究進展

李 鵬1, 2，林 娟2，唐 萍1，林寶琴1*

1. 廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405 2. 廣州白云山和記黃埔中藥有限公司，廣東 廣州 510515

丹紅化瘀口服液是血府逐瘀湯的加減方，具有活血化瘀、行氣通絡的功效。臨床上，丹紅化瘀口服液主要用于氣滯血瘀引起的視物模糊不清、突然不見癥、視網膜中央靜脈阻塞癥的吸收期見上述證候者。研究發現丹紅化瘀口服液還具有多種作用如抑制血栓形成，延緩糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病和糖尿病心肌病的進展，以及促進糖尿病黃斑水腫消退等。通過分析和總結丹紅化瘀口服液的藥理作用及作用機制的研究，為其臨床合理應用提供參考。

丹紅化瘀口服液；血栓；糖尿病視網膜病變；糖尿病腎病；糖尿病心肌病；糖尿病黃斑水腫

丹紅化瘀口服液是血府逐瘀湯的加減方，由丹參、當歸、川芎、桃仁、紅花、柴胡和枳殼7味中藥組成，質量分數分別為29%、11.5%、15%、11.5%、11.5%、11.5%、10%[1]。方中丹參活血祛瘀、清心除煩、涼血消癰，重用而為君藥；川芎活血行氣，桃仁活血祛瘀，紅花活血散瘀止痛，當歸補血活血，4者合用助君藥活血化瘀，共為臣藥；疏肝解郁之柴胡與理氣寬中之枳殼同為佐使藥，柴胡性升散，枳殼下氣，一升一降，調暢氣機，則氣行血暢、瘀滯得散[2]。因此，丹紅化瘀口服液具有活血化瘀、行氣通絡的功效。

丹紅化瘀口服液臨床上主要用于氣滯血瘀引起的視物模糊不清、突然不見癥和視網膜中央靜脈阻塞癥（central retinal vein occlusion，CRVO）的吸收期見上述證候者。通過多年的一系列研究發現，丹紅化瘀口服液對血栓[3]以及糖尿病并發癥如糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）[4]、糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）[5]、糖尿病心肌病[6]和糖尿病黃斑水腫[7]具有治療作用。

CRVO和DR主要眼底表現為視網膜靜脈出血、水腫和滲出。中醫學認為CRVO和DR屬于“暴盲”或“視瞻昏渺”范疇。其病機多為氣滯血瘀、血不循經、泛溢絡外。臨床中常用活血化瘀藥配伍疏肝理氣藥治療。糖尿病黃斑水腫眼底表現為出血、水腫和滲出。中醫認為其病因在于氣血津液運行不暢[8]，血津同源互相滲灌，滲出脈外的離經之血也成為瘀血，“瘀血化水，亦發水腫”[9]。故治療上要注意氣機流暢，氣水同治，可采用活血化瘀、行氣利水治法。DN是糖尿病引起的微血管病變而導致的，腎臟毛細血管發生了嚴重的損害，導致濾過功能出現進行性下降。糖尿病心肌病是由心肌內微血管病變引起。可采用活血化瘀中藥改善局部血液微循環從而保護微血管。深靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT）屬于中醫血瘀證“脈痹”的范疇，為氣機不暢、氣滯血瘀所致血栓屬于“血瘀”“股腫”“腫脹”和“熱結蓄血”范疇，病理因素有“濕”“熱”“瘀”，絡脈血凝濕阻是主要病機。按中醫證型，血栓分血瘀濕重型和濕熱下注型，因而以活血化瘀和清熱利濕為主要治療方法。DVT、DN和糖尿病心肌病等血管內瘀血和DR、CRVO和糖尿病黃斑水腫等溢出血管外的瘀血（離經之血）都可以采用活血化瘀治法來治療。丹紅化瘀口服液具有活血化瘀和行氣通絡的功效，因此，其對2種瘀血都有很好的治療作用。本文綜述了近年來丹紅化瘀口服液的藥理作用、機制及臨床應用的研究進展，以望有助于拓展丹紅化瘀口服液的臨床用途。

1 對CRVO的作用及機制

1.1 抗CRVO作用

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是繼DR后第2常見引起視力喪失的視網膜血管性疾病。目前認為，視網膜靜脈內血栓的形成以及繼發性血管內皮細胞增生和慢性炎癥反應所引起的視網膜靜脈回流受阻是RVO的主要發病原因。

根據阻塞血管的部位，RVO可分CRVO和視網膜分支靜脈阻塞，其中CRVO更為多見。CRVO主要表現為視網膜靜脈出血、水腫和滲出。該病發病急、病程較長、視力損害嚴重，影響患者生活質量。CRVO為丹紅化瘀口服液的臨床適應證。丹紅化瘀口服液單獨治療可以顯著改善CRVO患者出血問題，增加靜脈充盈和提高視力，總有效率為82.7%[10]～89.4%[11-12]。丹紅化瘀口服液聯合激光治療、尿激酶、低分子右旋糖酐和阿司匹林，可以吸收眼底的出血和改善靜脈充盈，提高CRVO患者視力，使治療有效率從對照組的79.4%提高到94.1%[13]。丹紅化瘀口服液聯合卵磷脂絡合碘顯著降低搏動指數、阻力指數、舒張末期血流速度和收縮峰值血流速度，明顯改善CRVO患者眼部血流動力學指標，改善眼部微循環，從而使治療有效率從75.0%提高到94.3%[14]。

1.2 抗CRVO作用機制

丹紅化瘀口服液可通過降低患者血清單核細胞趨化蛋白1、細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平[14]，緩解炎癥損傷、降低黃斑水腫，改善患者視力。丹紅化瘀口服液也能通過顯著降低血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）水平[13]抑制新生血管的形成，減少血管破裂造成的出血，來提高患者視力。

2 抑制血栓形成的作用及機制

2.1 抗血栓作用

丹紅化瘀口服液顯著延長毛細管法檢測新西蘭兔的凝血時間和斷尾法檢測昆明小鼠的出血時間。丹紅化瘀口服液顯著抑制完全結扎法誘導大鼠下腔靜脈血栓、大鼠動-靜脈旁路血栓和FeCl3誘導大鼠頸動脈血栓形成，等效臨床劑量下對3類血栓形成的抑制率分別為75.1%、46.8%、39.5%[3]。丹紅化瘀口服液3.2 mL/kg能夠使下腔靜脈狹窄法造模1、3、7 d誘導的DVT大鼠的栓質量分別降低37%、37%、44%[15]。

2.2 抗DVT作用機制

通過下腔靜脈狹窄法（IVC-stenosis）誘導大鼠DVT的研究發現，丹紅化瘀口服液對造模1 d的大鼠的凝血4項、紅細胞和血小板數量、腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）誘導的血小板聚集率和全血黏度沒有影響，對組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活物抑制劑-1沒有影響[1,16-17]。因此，丹紅化瘀口服液并非通過影響血液循環系統而抑制靜脈血栓形成。

進一步研究發現，同模型組相比，丹紅化瘀口服液3.2 mL/kg可降低大鼠血栓內浸潤的中性粒細胞和單核細胞數量分別達51%、64%，丹紅化瘀口服液1.6 mL/kg可使靜脈壁內滲出的中性粒細胞和單核細胞數量分別降低35%、37%[17]。而且，丹紅化瘀口服液顯著降低血清TNF-α及白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平，下調病灶部位組織因子（focal site tissue factor，TF）的蛋白表達水平[1,17]。因此，丹紅化瘀口服液很可能通過改善靜脈內皮炎癥反應而發揮抑制DVT的作用。

Liu等[17-18]以優化的狹窄法誘導下腔靜脈血栓形成大鼠模型作為研究對象，發現丹紅化瘀口服液上調靜脈內皮細胞沉默信息調節因子1（sirtuin-1，SIRT1）蛋白和mRNA表達水平，同時下調乙酰化核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和磷酸化NF-κB p65蛋白的表達水平。而且，SIRT1選擇性抑制劑EX527顯著逆轉丹紅化瘀口服液的上述作用。因此，推測丹紅化瘀口服液通過上調SIRT1，抑制NF-κB，負向調節炎癥反應，從而干預早期DVT，見圖1。

圖1 丹紅化瘀口服液抗DVT作用機制

3 延緩DR進展的作用及機制

3.1 對DR的防治作用

DR是糖尿病最常見和最嚴重的微血管并發癥之一，是造成糖尿病患者失明的主要原因[19]。視網膜新生血管形成與血-視網膜屏障破壞是DR的主要臨床特征。丹紅化瘀口服液單獨使用有助于DR患者恢復視力和改善眼底病變，有效率達82.8%～87.5%[4,20]。在西醫常規治療（口服羥苯磺酸鈣膠囊和胰激肽原酶腸溶片）的基礎上加用丹紅化瘀口服液治療非增殖性DR患者，能提高視力，減輕黃斑水腫，改善眼底循環障礙[21]。丹紅化瘀口服液聯合和血明目片的治療組總有效率為92.2%，顯著高于和血明目片對照組的72.2%[22]。

動物實驗研究也發現，丹紅化瘀口服液單獨使用延緩鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導的糖尿病大鼠DR[23]，聯合二甲雙胍顯著防治Zucker糖尿病肥胖（zucker diabetic fatty，ZDF）大鼠的DR[24]，顯著改善視網膜功能和視網膜病理形態，改善視網膜水腫，減少視網膜新生血管生成。聯合胰島素用藥具有協同作用，平穩降低STZ誘導的糖尿病大鼠的血糖，并且減少大鼠產生胰島素耐受性。丹紅化瘀口服液單獨使用和聯合二甲雙胍用藥均能顯著降低ZDF大鼠的血糖和調節血脂，并且聯合用藥降糖效果更明顯。

3.2 防治DR的作用機制

丹紅化瘀口服液可以降低DR患者血清VEGF、bFGF水平[5]，降低血管生成素蛋白3與血管緊張素2水平，提高血管生成素蛋白4與血管緊張素1水平[21]。丹紅化瘀口服液使STZ誘導的糖尿病大鼠血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活力分別提高19.11%、545.28%，降低一氧化氮、VEGF和ICAM-1水平、血-視網膜屏障通透性、一氧化氮合酶和VEGF蛋白表達[25]。丹紅化瘀口服液含藥血清提高高糖誘導的內皮細胞增殖能力和遷移能力，降低細胞凋亡率和新生血管化，提高細胞上清液SOD和GSH-Px活力，降低細胞上清液丙二醛含量以及細胞內活性氧自由基水平，下調NF-κB、ICAM-1、低氧誘導因子-1α、VEGF、血管內皮細胞生長因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）和VEGFR2蛋白表達[26]。可見，丹紅化瘀口服液能通過抗氧化和抗炎活性，保護內皮細胞和抑制新生血管生成，從而延緩DR進展。

丹紅化瘀口服液降低DR患者全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積、紅細胞沉降率和纖維蛋白原[22]。丹紅化瘀口服液或聯合二甲雙胍用藥可以不同程度地降低ZDF大鼠空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，降低低密度脂蛋白和三酰甘油水平，降低血管性血友病因子、ICAM-1、丙二醛的水平，減小血小板體積和血小板壓積，降低ADP誘導的血小板聚集率，減小全血粘度[24]。因此，丹紅化瘀口服液可通過改善糖脂代謝紊亂，減少血管內皮損傷和改善血小板形態和聚集功能，改善血液流變學而發揮防治DR的作用。

4 延緩DN進展的作用及機制

鐘春梅等[5]發現丹紅化瘀口服液聯合胰島素用藥比2者單獨用藥更能顯著降低STZ誘導糖尿病大鼠的空腹血糖、24 h飲水量、攝食量和尿量，降低血清尿素與尿素/肌酐比，腎臟質量指數和改善腎組織病理損傷，同時提高血清Na+與Cl?水平。秦文敏等[27]也發現丹紅化瘀口服液組大鼠空腹血糖、三酰甘油、膽固醇、尿素、肌酐和4 h尿蛋白水平顯著低于DN模型組，一氧化氮和SOD水平顯著高于模型組，腎臟組織轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，）mRNA表達顯著高于DN模型組。因此，丹紅化瘀口服液具有保護糖尿病大鼠腎臟作用，其作用機制可能與抗氧化應激和調節腎臟、及mRNA表達水平有關。

5 保護糖尿病大鼠心肌功能

丹紅化瘀口服液聯合胰島素顯著減低心臟質量指數，血清乳酸脫氫酶、門冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶等多個指標，并對心肌和胰腺的組織病理學均有明顯改善作用。此外，丹紅化瘀口服液與胰島素聯合用藥比單獨使用胰島素更明顯降低心臟質量指數[6]，其原因可能為聯合用藥改善胰島素抵抗等不良反應；聯合用藥能更顯著保護胰島組織；聯合用藥能穩定降糖。

6 促進糖尿病黃斑水腫消退

糖尿病黃斑水腫患者進行激光全視網膜光凝后，丹紅化瘀口服液聯合雷珠單抗注射液玻璃體腔內緩慢注射視力改善情況、最佳矯正視力、黃斑中央視網膜厚度和黃斑水腫消退率等指標均顯著優于單獨用雷珠單抗對照組[7]，說明丹紅化瘀口服液具有治療糖尿病黃斑水腫的作用。

7 結語與展望

綜述了丹紅化瘀口服液的藥理作用及其作用機制，發現丹紅化瘀口服液對血栓和多種糖尿病并發癥具有明顯改善作用，這與其抗炎與抗氧化應激等活性密切相關。丹紅化瘀口服液作為一種復方中藥制劑，可通過多組分、多靶點、多通路治療疾病。但目前對于丹紅化瘀口服液的藥理研究主要集中于復方的整體研究，對于復方中的有效成分及各成分之間相互作用的認知并不充分，因而未能系統地解釋丹紅化瘀口服液治療病癥的具體機制。因此，在日后的研究中，研究者們可著重于與丹紅化瘀口服液適應癥相關靶點和通路的生物分子研究，同時運用現代先進技術對丹紅化瘀口服液的藥理作用機制進行多組分、多靶點和多通路的研究。這將有利于進一步拓寬其臨床適應癥，同時對于揭示復方中藥的配伍規律和相關品種的藥物研發也有著重要的意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on pharmacological effects and mechanisms of Danhong Huayu Oral Liquid

LI Peng1, 2, LIN Juan2, TANG Ping1, LIN Bao-qin1

1. The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, China 2. Guangzhou Baiyunshan Hutchison Whampoa Chinese Medicine Co., Ltd., Guangzhou 510515, China

Danhong Huayu Oral Liquid (丹紅化瘀口服液) is the addition and subtraction of Xuefu Zhuyu Decoction (血府逐瘀湯), and it has the activities of promoting blood circulation to remove blood stasis and promotingcirculation to remove meridian obstruction. In clinic, Danhong Huayu Oral Liquid is mainly used for blurred vision and sudden blindness caused bystagnation and blood stasis, and central retinal vein occlusion, and so on. Many studies have shown that Danhong Huayu Oral Liquid also has a variety of effects such as inhibition of thrombosis, delaying the progress of diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic cardiomyopathy, and promoting the regression of diabetic macular edema. Research progress on pharmacological effects and mechanisms of Danhong Huayu Oral Liquid were reviewed in this paper, which provide a reference for reasonable use of Danhong Huayu Oral Liquid in clinic.

Danhong Huayu Oral Liquid; thrombosis; diabetic retinopathy; diabetic nephropathy; diabetic cardiomyopathy; diabetic macular edema

R285.5

A

0253 - 2670(2022)06 - 1616 - 05

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.06.002

2021-11-15

廣州市科技計劃項目（202002030108）

李 鵬，男，博士，研發方向為新藥研發。E-mail: 1554148518@qq.com

林寶琴，女，博士，教授，研究方向為新藥研發。E-mail: linbqcpu@126.com

[責任編輯 崔艷麗]