基于UHPLC-ESI-QE-Orbitrap-MS技術的人參固本口服液干預食蟹猴頸椎間盤置換術術后的血清代謝組學研究

鐘 誠，楊東亮，姚景春，孫成宏，晉大祥，孫國棟，張貴民*

基于UHPLC-ESI-QE-Orbitrap-MS技術的人參固本口服液干預食蟹猴頸椎間盤置換術術后的血清代謝組學研究

鐘 誠1, 2，楊東亮2，姚景春3，孫成宏3，晉大祥1，孫國棟4*，張貴民3*

1. 廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510006 2. 暨南大學附屬江門中醫院，廣東 江門 529000 3. 魯南制藥集團股份有限公司 中藥制劑共性技術國家重點實驗室，山東 臨沂 276006 4. 暨南大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510630

采用代謝組學方法分析人參固本口服液（Ginseng Guben Oral Liquid，RSGB）對食蟹猴人工頸椎間盤置換術后血清代謝產物的影響，探討人參固本口服液促進獼猴頸椎術后康復的機制。24只食蟹猴根據體質量隨機分為正常組、模型組、RSGB組，每組8只。通過食蟹猴人工頸椎間盤置換術制備模型，正常組、模型組ig給予蒸餾水，RSGB組ig給予人參固本口服液，觀察食蟹猴術后康復情況。運用超高效液相色譜-四極桿/靜電場軌道阱高分辨質譜技術（UHPLC-ESI-QE-Orbitrap-MS）檢測血清差異代謝物，分析可能的代謝通路。RSGB組食蟹猴一般情況明顯改善。代謝組學顯示，與正常組相比，模型組食蟹猴結腸共發現乙酰膽堿、煙酰胺、蛋氨酸、乙酰左旋肉堿、次黃嘌呤、鳥嘌呤、肌苷、鳥苷、次黃嘌呤、亮氨酸、異喹啉、脫氧膽酸、膽酸、肉豆蔻酸、棕櫚油酸、二十二碳六烯酸、亞油酸、花生四烯酸、肉豆蔻酸乙酯、油酸等23個代謝差異物。RSGB組這些代謝差異物有向正常水平回調的趨勢。推測RSGB促進食蟹猴頸椎術后康復可能與調控亞油酸代謝、花生四烯酸代謝、色氨酸及半胱氨酸和蛋氨酸代謝等多條代謝通路有關。

人參固本口服液；頸椎間盤置換術；代謝差異物；代謝通路；食蟹猴；亞油酸代謝通路；花生四烯酸代謝通路

人參固本口服液（Ginseng Guben Oral Liquid）具有補氣養血的功效，常用于臨床術后康復或年老體虛的治療等。近年來，中醫藥在圍手術期調養，促進術后快速康復方面積累了豐富的經驗，并進行了一系列臨床隨機研究及臨床觀察，豐富了快速康復外科的內涵[1]。人參固本口服液在此方面應用較多，該制劑治療術后虛證效果可靠[2]。為進一步驗證人參固本口服液對術后恢復的效果，本研究通過血清代謝組學技術探討人參固本口服液對食蟹猴頸椎間盤置換術后恢復的影響，明確人參固本口服液對促進術后康復的機制，為臨床廣泛應用提供參考。

1 材料與儀器

1.1 動物

SPF級雄性食蟹猴，6歲齡，體質量9.45～10.20 kg，24只，購自華珍生物技術有限公司，動物合格證號SCXK（粵）2020-0028。實驗動物的飼養場所為華珍動物養殖場，室溫21～25 ℃，相對濕度40%～60%，通風換氣8次/h，光照周期10～14 h。實驗動物于非人靈長類動物飼養籠內進行單籠飼養，保持與鄰近實驗動物進行聽覺、視覺上的交互，并且在實驗過程中，每天會周期性的打開籠隔，增加實驗動物間的交互性活動。所有實驗倫理已通過華珍動物養殖場倫理委員會批準（批準號20200628），食蟹猴進行安樂死（戊巴比妥鈉100 mg/kg快速靜脈推注）。

1.2 藥品與儀器

人參固本口服液（魯南厚普制藥有限公司，10 mL/支，產品批號29190332）。Q Exactive高分辨液質聯用儀（ThermoFisher公司）；Hypersll Gold C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，3.0 μm，Thermo Scientific公司）；AL204型電子分析天平（Mettler Toledo公司）；Gradient A10型Mill-Q超純水器（美國Millipore公司）；XW-80C型渦旋混合器（上海醫科大學儀器廠）；冷凍離心機（德國Sigma公司）。

2 方法

2.1 造模、分組與給藥

食蟹猴嚴格禁食24 h，禁飲8 h。im氯胺酮20 mg/kg和安定5 mg 麻醉，采用頸前路制作獼猴頸椎人工椎間盤置換模型，術后即刻拍攝頸椎椎正側斜位片（圖1）。術后連續5 d臀部或前上肢im青霉素鈉160萬U/d并常規消毒手術切口。觀察動物活動、進食和傷口愈合情況等。

24只食蟹猴根據體質量隨機分為正常組、模型組、人參固本口服液（RSGB）組，每組8只食蟹猴。除正常組外，RSGB組、模型組均造模。RSGB組造模6 h后ig給藥，10 mL/次，2次/d；正常組、模型組以等量生理鹽水代替，期間正常組自由飲水，各組均連續給藥120 d。

2.2 觀察指標

將每只動物單獨飼養，觀察記錄每只食蟹猴的生命體征、術口愈合、飲食等一般情況；干預1個月后，觀察食蟹猴治療后血液代謝產物及實驗期間不良反應情況。

2.3 血清采集及處理

末次給藥后禁食24 h，不禁水。麻醉后經靜脈采血5 mL至無抗凝采血管中，室溫下靜置約2 h；4 ℃下以3000 r/min離心15 min，分離上層血清，置?80 ℃保存備用。

2.4 質控（quality control，QC）樣品的制備

將處理的各組待分析的血清樣品分別取上清液10 μL，混合，渦旋振蕩，用作QC樣品。

2.5 UHPLC-MS檢測條件

2.5.1 色譜條件 采用Hypersll Gold C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，3.0 μm）；柱溫為40 ℃，體積流量為0.2 mL/min，進樣量為2 μL，進樣溫度為10 ℃；流動相A為0.1%甲酸水，流動相B為甲醇，梯度洗脫，具體洗脫條件見表1。

圖1 術前(A)、術后(B) 食蟹猴頸椎X線圖

表1 流動相梯度洗脫條件

Table 1 Gradient elution conditions of mobile phase

t/minA/%B/% 0.098 2 2.098 2 3.06535 28.0 298 32.198 2 34.098 2

2.5.2 質譜條件 采用電噴霧離子源（ESI），正負電離模式檢測；掃描范圍/50～1075；噴霧電壓4.0 kV，離子源溫度350 ℃；鞘氣壓力40 kPa，輔助氣壓力10 kPa。MS譜圖通過Orbitrap模式獲取，掃描范圍/50～1075，分辨率設為17 500，誘導碰撞解離能量20、40、60 eV；檢測器電壓4.0 kV。MS2譜圖通過Orbitrap模式獲取，掃描范圍/50～1075；分辨率設為17 500，誘導碰撞解離能量20、40、60 eV；檢測器電壓2.8～4.0 kV。

2.6 數據處理

將采集所得數據導入Compound Discoverer 3.1軟件，獲取匹配和對齊的峰值數據。將峰面積歸一化后的數據導入SIMCA-P14.1，再進行主成分分析（principal component analysis，PCA）和正交偏最小二乘判別分析（orthogonal partial least squares discriminant analysis，OPLS-DA）。根據變量投影重要性指標（variable importance in projection，VIP）≥1，＜0.05篩選潛在的差異代謝物，最后通過數據庫確定差異代謝物，再使用MetaboAnalyst進行代謝通路分析。所有數據均采用表示，實驗數據采用單因素方差分析和檢驗將各組數據進行統計比較，＜0.05認為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 各組食蟹猴一般情況

手術過程中，食蟹猴無死亡，術后神智清醒，肢體活動無異常。無感染及脊髓損傷癥狀，術后飲食正常，手術切口未見感染及滲液現象，切口愈合正常。正常組食蟹猴毛發有光澤，精神十分活躍，反應迅速，情緒易激惹，對光、聲音等刺激敏感，部分皮膚可見抓痕或血痂且有咬人傾向，進食多而飲水較少，大便成形且偏硬；模型組食蟹猴毛發無光澤、精神平和、反應適中、情緒溫和穩定、打斗較少、飲水進食均適中、大便較正常。RSGB組食蟹猴毛發有光澤、精神可、反應迅速、精神較模型組亢奮、飲水進食均適中、大便正常。

3.2 UHPLC-MS分析體內代謝產物

正常組、模型組、RSGB組食蟹猴血清總離子流圖如圖2所示，各組色譜圖基本相似，保留時間集中在0～34 min。

3.3 PCA與OPLS-DA分析

從PCA數據結果（圖3）可見，作為QC樣品聚集在一起，表明質控良好，數據質量可靠。正常組、模型組和RSGB組大體上處于不同的象限內，表現出良好的聚類特性，表明各組食蟹猴的代謝產物差異明顯。OPLS-DA分析可從檢測到的變量中尋找潛在的代謝差異物。模型組食蟹猴血液代謝物與正常組存在顯著差異，RSGB組血液代謝差異物與模型組存在顯著差異（圖4）。

3.4 代謝差異物的篩選

為尋找相關的代謝差異物，液質聯用采集到的數據通過Compound discover軟件進行運算篩選。所有數據用SCIMCA軟件進行統計分析。采用OPLS-DA，根據VIP≥1、＜0.05的篩選條件篩選出潛在的代謝差異物，通過京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）和HMDB數據庫對得到的差異代謝物進行分析鑒別，共鑒定出23個代謝差異物，主要有乙酰膽堿、煙酰胺、蛋氨酸、乙酰左旋肉堿、次黃嘌呤、鳥嘌呤、肌苷、鳥苷、次黃嘌呤、亮氨酸、-色氨酸、異喹啉、脫氧膽酸、膽酸、肉豆蔻酸、棕櫚油酸、二十二碳六烯酸、亞油酸、花生四烯酸、肉豆蔻酸乙酯、油酸（表2）。

圖2 正離子(A)及負離子 (B)模式下各組食蟹猴血清總離子流圖

圖3 食蟹猴血液PCA分析

3.5 代謝通路分析

通過MetaboAnalyst進行代謝通路分析，將impact≥0.01作為潛在的關鍵代謝通路，本研究發現主要有6條代謝通路與人參固本口服液治療獼猴頸椎間盤置換術后康復密切相關，分別為亞油酸代謝、花生四烯酸代謝、煙酸酯和煙酰胺代謝、嘌呤代謝、半胱氨酸和蛋氨酸的代謝、色氨酸代謝（表3）。通過人參固本口服液治療對食蟹猴頸椎人工椎間盤術后康復涉及到的體內代謝途徑構建了差異代謝通路圖，見圖5。

圖4 食蟹猴血液OPLS-DA分析

4 討論

人參固本口服液是藥性溫和的中藥制劑，主要由人參、地黃、熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、麥冬、天冬等10味中藥組成，其中生地黃涼腎，熟地黃填精，共同滋陰補腎；麥冬、天冬皆入肺經，清熱滋陰；人參補脾益肺、益氣生津。諸藥合用，3臟同調，固攝人身之本，充填下元，共奏氣陰雙補之功，益于術后患者的康復。隨著對圍手術期相關知識的不斷探索，逐漸認識到中醫藥對于術后康復起到獨特的作用，如促進患者術后康復、降低并發癥發生率、縮短住院時間[1]。頸椎間盤置換手術不可避免地引起機體損傷，手術創傷的恢復存在較大個體差異性。從中醫角度來看，手術會損傷人體之氣血，大損元氣，術后氣虛，則固攝作用減弱，血傷則陰傷，不利于患者術后恢復，人參、地黃補營之氣，補營即補陰，因而需采取固本培元、益氣養血類中藥調理，促進患者康復[3]。人參固本口服液是中醫治療虛證的常用藥物，扶正固本治則是從整體出發，調動機體內在因素，提高機體免疫能力，促進患者康復，達到治療疾病的目的，對于術后氣虛血傷較為對癥。人參固本口服液中的人參活性成分具有提升人體組織細胞活性，促進受損細胞修復，提升細胞耐受缺氧缺血能力及抗腫瘤等作用[4-5]。動物實驗研究表明，人參固本口服液對小鼠有明顯的抗疲勞、耐缺氧作用，使失調的功能恢復至生理平衡狀態，提高機體免疫功能[6-7]。王鳴[2]通過患者術后服用人參固本口服液，發現可有助于縮短術后康復進程，提升康復效果。

表2 代謝差異物的篩選

Table 2 Screening of differential metabolites

序號代謝物正常組vs模型組RSGB組vs模型組VIP倍數PVIP倍數P 1乙酰膽堿（acetylcholine）1.4681.894 0.0021.3760.897 0.025 2煙酰胺（nicotinamide）2.5692.049＜0.0011.4971.807 0.015 3蛋氨酸（methionine）1.3261.603 0.0243.1531.870 0.001 4L-哌啶酸（L-pipecolic acid）1.3321.239 0.0231.0481.354 0.035 5乙酰左旋肉堿（acetyl-L-carnitine）1.8960.690 0.0082.9390.549＜0.001 6次黃嘌呤（hypoxanthine）2.3121.480 0.0061.3111.064 0.012 7鳥嘌呤（guanine）4.2682.014＜0.0011.4254.024 0.018 8L-蛋氨酸S-氧化物（L-methionine S-oxide）1.2291.091 0.0352.4990.537 0.002 9肌苷（inosine）1.3121.932 0.0381.0411.423 0.043 10鳥嘌呤核苷（guanosine）1.3681.245 0.0251.5421.202 0.013 11亮氨酸（leucine）1.2690.75 0.0211.1360.819 0.038 12L-色氨酸（L-tryptophan）1.3681.269 0.0392.1301.442 0.001 13異喹啉（isoquinoline）1.0321.227 0.0461.1862.708 0.021 14脫氧膽酸（deoxycholic acid）1.0280.438 0.0472.3470.268 0.002 15膽酸（cholic acid）9.33612.479＜0.0011.0151.548 0.042 1613(S)-HOTrE2.2680.436 0.0021.0420.615 0.042 17肉豆蔻酸（myristic acid）1.6560.662 0.0012.1480.600 0.002 18棕櫚油酸（palmitoleic acid）3.2720.496＜0.0015.1260.306＜0.001 19二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid）1.2860.762 0.0331.2940.798 0.029 20亞油酸（linoleic acid）1.3980.798 0.0281.3950.486 0.015 21花生四烯酸（arachidonic acid）1.4020.536 0.0161.3280.741 0.035 22十四酸乙酯（ethyl myristate）5.9290.655＜0.0015.7690.480＜0.001 23油酸（oleic acid）8.7030.577＜0.0017.6970.466＜0.001

表3 代謝通路信息

Table 3 Information of metabolic pathway

代謝通路匹配代謝物總數分子數原始P值?lgPFDRimpact 嘌呤代謝6540.013 6731.864 100.574 280.031 66 亞油酸代謝 510.072 1141.142 0011 煙酸酯和煙酰胺代謝1510.201 7000.695 2910.194 30 半胱氨酸和蛋氨酸的代謝3310.392 5900.406 0610.104 46 花生四烯酸代謝3610.419 8200.376 9410.313 50 色氨酸代謝4110.462 6200.334 7710.143 05

FDR-錯誤發現率

FDR-false discovery rate

a-亞油酸代謝 b-花生四烯酸代謝 c-煙酸酯和煙酰胺代謝 d-嘌呤代謝 e-半胱氨酸和蛋氨酸的代謝 f-色氨酸代謝

基于UHPLC-ESI-QE-Orbitrap-MS技術監測動物體內代謝產物的變化，逐漸成為中醫藥療效評估，探討中藥復雜的作用機制的一個可借鑒的方法[8-9]。血液中內源性代謝物成分穩定，是代謝組學研究中使用最為廣泛的生物樣本。因此，本研究基于血清代謝組學，首次對人參固本口服液對食蟹猴頸椎術后療效進行研究，并對代謝組學的研究結果進行驗證。本研究利用UHPLC-ESI-QE-Orbitrap-MS技術研究了人參固本口服液干預食蟹猴人工頸椎間盤置換術后血液代謝組學，以探討人參固本口服液作用的機制。研究結果顯示，人參固本口服液發揮藥效可能與其調節亞油酸代謝、花生四烯酸代謝、煙酸酯和煙酰胺代謝、嘌呤代謝、半胱氨酸和蛋氨酸的代謝、色氨酸代謝等代謝通路有關。代謝組學PCA結果分析顯示，正常組、模型組和RSGB組均分布在不同的象限區內，分離度好，表明各組食蟹猴血液小分子代謝產物水平存在良好的差異性。食蟹猴頸椎術后，血液小分子代謝物水平與正常組發生了顯著變化，ig給予人參固本口服液后，RSGB組中這些顯著變化的代謝物表現出恢復正常水平的趨勢，這些代謝產物主要為乙酰膽堿、煙酰胺、蛋氨酸、乙酰左旋肉堿、次黃嘌呤、鳥嘌呤、肌苷、鳥苷、次黃嘌呤、亮氨酸、-色氨酸、異喹啉、脫氧膽酸、膽酸、肉豆蔻酸、棕櫚油酸、二十二碳六烯酸、亞油酸、花生四烯酸、肉豆蔻酸乙酯、油酸等24個代謝產物。同時，這些代謝產物可以作為促進食蟹猴頸椎術后康復的潛在生物標志物。

本研究發現，RSGB組食蟹猴術后康復明顯好于模型組，說明人參固本口服液能夠促進食蟹猴人工頸椎間盤置換術后的康復。氨基酸代謝在人體內具有重要的生理和營養功能，其中蛋氨酸、色氨酸參與蛋白質合成，對動物的生長發育及各方面功能起著至關重要的調控作用，參與提高動物抗氧化能力、調節免疫功能及促進腸道菌群平衡等方面維持動物的健康[10-11]。色氨酸在代謝過程中與碳水化合物、蛋白質、脂肪、維生素和微量元素等各種營養素之間有十分密切的關系。煙酸及其衍生物煙酰胺同屬于維生素B系列化合物，是人體中不可缺少的營養成分，在促進人體的生長發育上起著重要的作用。嘌呤代謝中的嘌呤是所有生物體最豐富的代謝底物，為機體大量重要生物合成所需的能量和輔助因子[12-13]。花生四烯酸、亞油酸為人體內脂肪酸，對于人體內脂類蛋白的代謝、血液流變學、血管彈性、白細胞功能和血小板激活等具有重要的調節作用，研究顯示部分花生四烯酸物質已成為動脈粥樣硬化的新型生物標志物[14]。花生四烯酸代謝、亞油酸代謝在體內處于平衡狀態，當這種平衡被打亂后，會引發一系列心血管疾病。人工頸椎置換手術為難度極高的手術，術后花生四烯酸代謝、亞油酸代謝處于紊亂狀態，利用人參固本口服液治療后，可促進花生四烯酸代謝、亞油酸代謝代謝紊亂的恢復。從實驗結果看，推測人參固本口服液可通過調控亞油酸代謝、花生四烯酸代謝、色氨酸及半胱氨酸和蛋氨酸代謝等多條代謝通路，為機體提供營養、促進腸道吸收、提供大量的能量供給，從而促進食蟹猴人工頸椎間盤置換術后康復。

綜上所述，RSGB組食蟹猴體內多條代謝通路發生改變，人參固本口服液可以促進食蟹猴腸道吸收、提供大量的能量供給，促進食蟹猴人工頸椎間盤置換術后康復。其機制可能與通過回調食蟹猴術后血清中多種內源性差異代謝物的水平，調節亞油酸代謝、花生四烯酸代謝、色氨酸及半胱氨酸和蛋氨酸代謝等通路有關。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Effect of Ginseng Guben Oral Liquid on serum metabolomics in cynomophagous monkeys after cervical disc replacement based on UHPLC-ESI-QE-Orbitrap-MS

ZHONG Cheng1, 2, YANG Dong-liang2, YAO Jing-chun3, SUN Cheng-hong3, JIN Da-xiang1, SUN Guo-dong4, ZHANG Gui-min3

1. The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510006, China 2. Jiangmen Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Jinan University, Jiangmen 529000, China 3. State Key Laboratory of Generic Manufacture Technology of Traditional Chinese Medicine, Lunan Pharmaceutical Group Co. Ltd., Linyi 276006, China 4. The First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou 510630, China

Metabolomics method was used to analyze the effects of Ginseng Guben Oral Liquid (人參固本口服液, RSGB) on serum metabolites in cynomophagous monkeys after cervical disc replacement. To explore the mechanism of RSGB promoting cervical vertebra postoperative rehabilitation in cynomophagous monkeys.According to body weight, 24 cynomophagous monkeys were randomly divided into normal group, model group and RSGB group, with eight monkeys in each group. The models were made by cervical disc replacement in cynomophagous monkeys, normal group and model group were given distilled water intragastrically, RSGB group was given RSGB intragastrically, and the postoperative rehabilitation of cynomolgus monkeys was observed. Ultra-high-performance liquid chromatography electrospray ionization orbitrap tandem mass spectrometry (UHPLC-ESI-Orbitrap-MS/MS) was used to detect differential metabolites in blood and analyze possible metabolic pathways.The results showed that the general condition of cynomophagous monkeys in RSGB group was significantly improved. Metabonomics showed that compared with the normal group, model group were found colon acetylcholine, niacinamide, methionine, acetyl--carnitine, inosine, guanosine, hypoxanthine, leucine, isoquinoline, deoxycholic acid, cholic acid, myristic acid, palmitoleic acid, docosahexaenoic acid, linoleic acid, arachidonic acid, ethyl myristate, oleic acid and other 23 metabolic differentials. In the RSGB group, these metabolic differentials tended to return to the normal level.It is speculated that the promotion of RSGB in postoperative rehabilitation of cervical vertebra in cynomophagous monkeys may be related to the regulation of linoleic acid metabolism, arachidonic acid metabolism, tryptophan, cysteine and methionine metabolism and other metabolic pathways.

Ginseng Guben Oral Liquid; cervical disc replacement; differential metabolites; metabolic pathways; cynomophagous monkey; linoleic acid metabolism pathways; arachidonic acid metabolism pathway

R285

A

0253 - 2670(2022)06 - 1776 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.06.020

2021-12-08

國家科技重大專項（2018ZX09201010）；廣東省醫學科研基金（A2019217）；江門市科技計劃項目（2021YL03002）

鐘 誠，男，在讀博士，研究方向為脊柱骨科。Tel: 18675000699 E-mail: zhongcheng1225@126.com

孫國棟，男，博士，研究方向為脊柱骨科。Tel: 15521382902 E-mail: sgd96@jnu.edu.cn

張貴民，男，研究員，研究方向為創新藥物研發研究。Tel: (0539)5030565 E-mail: lunanzhangguimin@yeah.net

[責任編輯 潘明佳]