已上市中成藥治療小兒上呼吸道感染的核心處方挖掘

王 念，冷媛媛，劉 駿，顧 浩，王 忠

已上市中成藥治療小兒上呼吸道感染的核心處方挖掘

王 念，冷媛媛，劉 駿*，顧 浩，王 忠

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

分析已上市治療小兒上呼吸道感染中成藥的用藥特點(diǎn)與組方規(guī)律，挖掘核心處方。收集中成藥價(jià)值評(píng)估信息數(shù)據(jù)庫(kù)中所有治療小兒上呼吸道感染的中成藥，建立規(guī)范化數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行癥狀分類，運(yùn)用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析證型及主要癥狀的用藥特點(diǎn)與組方規(guī)律，發(fā)現(xiàn)與挖掘核心處方。篩選出138種中成藥，含203味中藥，涉及11個(gè)證型、19個(gè)癥狀，其中風(fēng)熱證、風(fēng)寒證是主要證型，發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咽痛是主要癥狀，明確了與2個(gè)證型、4個(gè)癥狀相關(guān)的核心處方。小兒上呼吸道感染發(fā)熱是導(dǎo)致小兒出現(xiàn)驚風(fēng)的重要因素，因此對(duì)小兒上感重癥驚風(fēng)用藥規(guī)律加以分析總結(jié)，挖掘出了治療驚風(fēng)的核心處方。頻率統(tǒng)計(jì)與關(guān)聯(lián)規(guī)則相結(jié)合的方法能夠挖掘治療小兒上呼吸道感染的用藥特點(diǎn)，從多方面、多角度展現(xiàn)中醫(yī)思辨規(guī)律，對(duì)臨床治療和新藥開發(fā)提供一定的參考。

小兒；上呼吸道感染；核心處方；風(fēng)熱證；風(fēng)寒證；驚風(fēng)

上呼吸道感染是普通感冒、咽炎、喉炎、咽峽炎、扁桃體炎等一組疾病的簡(jiǎn)稱，多由病毒和細(xì)菌感染引起，以咳嗽、鼻塞等局部癥狀為主，是小兒最常見的急性感染性疾病[1]，由于小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，對(duì)疾病的抵抗力差，容易被外邪所傷，且年齡越小，發(fā)病率越高。小兒出現(xiàn)上呼吸道感染輕癥通常為鼻部癥狀，如流鼻涕、鼻塞、噴嚏等，如果涉及鼻咽部，則出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛等，若發(fā)生上呼吸道感染重癥，則出現(xiàn)高熱、全身無力、食欲銳減、睡眠不安等全身癥狀，更甚可能引起高熱驚厥。臨床采用對(duì)癥治療及病因治療，對(duì)癥治療為休息、解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳等，病因治療為抗菌治療及抗病毒治療。

目前抗生素及抗病毒藥物濫用造成了嚴(yán)重的耐藥問題[2]，中醫(yī)辨證治療具有縮短病程、改善癥狀和體征的作用，臨床使用有較高的安全性和有效性[3]，盡管中藥中的抗菌成分活性大多弱于抗生素，但其多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，能夠直接殺死或抑制呼吸道病原體的生長(zhǎng)，也能增強(qiáng)抗生素的穩(wěn)定性，表明中藥能起到對(duì)抗生素的良好替代或補(bǔ)充的作用[4-6]。面對(duì)上呼吸道感染疾病的高發(fā)性以及抗生素、抗病毒藥物的耐藥性問題，開發(fā)抗菌譜廣、耐藥性低、活性成分多樣的中藥復(fù)方在臨床研究方面具有廣闊的前景。因此，本研究擬搜集、整理已上市中成藥治療小兒上呼吸道感染的處方，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法針對(duì)具體證型及癥狀分析現(xiàn)有中成藥的藥物配伍規(guī)律，挖掘核心處方，為中醫(yī)藥治療小兒上呼吸道感染提供方法和思路。

1 材料和方法

1.1 資料收集

中成藥價(jià)值評(píng)估信息數(shù)據(jù)庫(kù)是基于已有的國(guó)家中藥藥品注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)家藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)等建立的中成藥信息數(shù)據(jù)庫(kù)，廣泛收集了來源于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已公開的中成藥信息，包含藥品的科別、類別、功效、不良反應(yīng)等多維度的內(nèi)容。本研究通過整理和挖掘中成藥價(jià)值評(píng)估信息數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年8月1日的數(shù)據(jù)中治療小兒上感的中成藥信息，建立規(guī)范化數(shù)據(jù)庫(kù)。以“上呼吸道感染”“咳嗽”“外感”“扁桃體炎”“喉炎”“咽炎”“發(fā)熱”“發(fā)燒”“傷風(fēng)”“咽痛”“驚風(fēng)”“驚厥”和“小兒”或“兒童”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，收集說明書中明確記載治療兒童上呼吸道感染的已上市中成藥，收集信息包括中成藥的名稱、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)時(shí)間、科別、藥品類別、功能主治、功效、處方組成、劑型、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、禁忌癥等信息。

1.2 處方篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：主治病癥中含有小兒上上呼吸道感染相關(guān)中西醫(yī)病名的所有中成藥處方。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未注明具體藥物或藥物列舉不全的處方；（2）名稱重復(fù)且組成相同的處方；（3）劑型不同但藥物組成相同的處方，如健兒藥丸與健兒藥片，解肌寧嗽片與解肌寧嗽口服液；（4）表述有歧義或不符合小兒上呼吸道感染相關(guān)的中醫(yī)病證治療的處方，如治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型小兒腹瀉的兒瀉停顆粒、治療小兒輪狀病毒腸炎的小兒雙解止瀉顆粒、治療小兒急性支氣管炎的金振顆粒。

1.3 中成藥信息規(guī)范化

對(duì)收集到的所有小兒上呼吸道感染的中成藥信息進(jìn)行中藥名稱規(guī)范化處理，以《中藥學(xué)》[7]和《中國(guó)藥典》[8]為標(biāo)準(zhǔn)，如人工牛黃統(tǒng)一為牛黃、唐古特烏頭統(tǒng)一為烏頭、廣藿香統(tǒng)一為藿香，馬蘭及馬藍(lán)統(tǒng)一為馬藍(lán)。刪除去皮、去心、去核、醋、炒、炙、蜜制等炮制方法，將中藥幼苗、全草統(tǒng)一為中藥名，將中成藥中含有的西藥成分予以去除，如橙皮酊、安乃近、對(duì)乙酰氨基酚、氯化銨。依據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語第2部分：證候》將功能主治中提及的證型規(guī)范化處理，如脾肺虛弱證統(tǒng)一為肺脾兩虛證、風(fēng)熱襲表證統(tǒng)一為風(fēng)熱證。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)建立及整理

為確保研究的準(zhǔn)確性，中成藥復(fù)方篩選、數(shù)據(jù)提取由2名研究者共同完成，對(duì)有疑問的中成藥及其數(shù)據(jù)分類采取討論決定。采用Excel 2019建立小兒上呼吸道感染中成藥數(shù)據(jù)庫(kù)，收集中成藥的藥品名稱、功能主治、功效、處方組成、用藥禁忌等信息。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

1.5.1 描述性分析 采用Excel 2019進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。（1）分析治療小兒上呼吸道感染中成藥的藥品種類、劑型、各藥品包含的中藥數(shù)量，計(jì)算用藥平均數(shù)；（2）計(jì)算中成藥單味藥使用頻率，單味藥用藥次數(shù)占總用藥次數(shù)的比例；（3）提取藥品說明書功能主治中記錄的證型及癥狀，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0 Premium軟件，以Apriori模塊進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘小兒驚風(fēng)以及主要癥狀的復(fù)方藥物配伍規(guī)律，設(shè)置最小支持度為15%，置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為5。

1.5.3 核心處方挖掘 篩選出主要證型及癥狀，對(duì)其處方進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)，分別得出頻次排名前15的高頻藥物，結(jié)合藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果得出的置信度排名前10的藥物配伍，取高頻藥物與置信度高的藥物配伍交集作為核心處方。此外，小兒驚風(fēng)（驚厥）是兒科常見的一種危急重癥，病因復(fù)雜[9]，上呼吸道感染發(fā)熱是導(dǎo)致小兒出現(xiàn)驚風(fēng)的重要因素，以上述方法挖掘驚風(fēng)核心處方。

2 結(jié)果與分析

2.1 描述性結(jié)果分析

共納入138種中成藥，含單味藥203味，其中納入國(guó)家醫(yī)保目錄和基本藥物目錄品種134種，未納入4種，列入中藥保護(hù)品種共計(jì)135種。共涉及劑型種類13種，包括顆粒劑、丸劑、散劑、膠囊劑、合劑、糖漿劑、栓劑、口服液劑、片劑、噴霧劑、注射劑、茶劑、貼膏劑，涉及2個(gè)品種劑型的藥品有13種，如回春丹、回春散；涉及3個(gè)品種劑型的藥品有4種，如小兒風(fēng)熱清合劑、小兒風(fēng)熱清顆粒、小兒風(fēng)熱清口服液；涉及4個(gè)品種劑型的藥品有1種，小兒清熱止咳合劑、小兒清熱止咳顆粒、小兒清熱止咳口服液、小兒清熱止咳糖漿。治療小兒上呼吸道感染中成藥藥物類別共有11種，以清熱劑、解表劑、化痰止咳平喘劑為主，見表1。138種中成藥中最少含有1味藥物，最多含有33味藥物，78%的中成藥含有1～15味藥物，平均含有12味中藥。治療小兒上呼吸道感染中成藥單味藥使用頻次≥30的中藥有14味，分別是甘草65次（4.05%）、黃芩46次（2.87%）、薄荷43次（2.68%）、桔梗41次（2.55%）、牛黃40次（2.49%）、天竺黃37次（2.30%）、僵蠶36次（2.24%）、連翹36次（2.24%）、冰片34次（2.12%）、金銀花33次（2.06%）、朱砂33次（2.06%）、板藍(lán)根31次（1.93%）、膽南星30次（1.87%）、杏仁30次（1.87%）。

表1 治療小兒上呼吸道感染中成藥類別分析

Table 1 Analysis of categories of Chinese patent medicines for treatment of upper respiratory tract infections in children

藥品類別品種數(shù)中成藥舉例 化痰、止咳、平喘劑45小兒百部止咳糖漿、小兒保安丸、九味竺黃散 清熱劑39小兒熱速清口服液、小兒清熱利肺口服液、射干利咽口服液 解表劑26小兒感冒茶、濟(jì)生萬應(yīng)錠、小兒豉翹清熱顆粒 治風(fēng)劑 7回春丹、羚羊角注射液、清宣止咳顆粒 開竅劑 5小兒定風(fēng)丸、小兒回春丸、小兒清熱鎮(zhèn)驚散 扶正劑 4回春散、小兒和胃丸 咽喉、口腔病 3開喉劍噴霧劑（兒童型）、兒童清咽解熱口服液 消導(dǎo)劑 4太和妙靈丸、太極升降丸 祛濕劑 2乾元丸 安神劑 2七星茶、八寶鎮(zhèn)驚丸 理氣劑 1小兒太極丸

2.2 主要證型、癥狀及高頻藥物分析

根據(jù)138種治療小兒上呼吸道感染中成藥說明書內(nèi)容，提取功能主治中對(duì)證型及癥狀的描述。有56種中成藥涉及對(duì)證型的描述，共有11種證型（圖1-a），包括風(fēng)熱證、風(fēng)寒證、肺胃濕熱證、熱毒內(nèi)蘊(yùn)證等，其中風(fēng)熱證出現(xiàn)35次，風(fēng)寒證出現(xiàn)8次，其余癥狀出現(xiàn)次數(shù)≤3，因數(shù)據(jù)量過少無法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，因此只對(duì)風(fēng)熱證及風(fēng)寒證進(jìn)行處方挖掘。138種中成藥說明書中均對(duì)癥狀進(jìn)行了描述，共有19種癥狀（圖1-b），包括發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咽痛、頭痛、鼻塞、流涕、口渴等，其中發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咽痛4個(gè)癥狀分別在100、100、56、53個(gè)中成藥處方中出現(xiàn)，頻次＞50，故重點(diǎn)對(duì)以上4個(gè)癥狀進(jìn)行處方挖掘。2種證型、4個(gè)癥狀對(duì)應(yīng)的頻次最高的15味中藥見表2。

2.3 藥物之間的相關(guān)度分析

采用最小支持度為15%，最小置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為5對(duì)風(fēng)熱證、風(fēng)寒證以及4種癥狀涉及的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。按照置信度進(jìn)行排序（如置信度相同，則按照支持度進(jìn)行排序），列舉排名前10的配伍組合，見表3。結(jié)果顯示治療風(fēng)熱證的核心藥物為黃芩、梔子、連翹、柴胡、板藍(lán)根、薄荷、牛蒡子、金銀花、白薇、荊芥；治療風(fēng)寒證的核心藥物為黃芩、甘草、化橘紅、半夏、桔梗、麻黃、前胡、荊芥、浙貝母；治療發(fā)熱癥狀的核心藥物為僵蠶、牛黃、連翹、板藍(lán)根、薄荷、鉤藤、天竺黃、膽南星、天麻、黃芩、梔子、全蝎、朱砂；治療咳嗽癥狀的核心藥物為天麻、全蝎、牛黃、膽南星、天竺黃、僵蠶、朱砂、杏仁、麻黃、甘草、天花粉、桔梗；治療咳痰的核心藥物為天麻、全蝎、杏仁、麻黃、黃芩、甘草、天花粉、紫蘇、天竺黃、桔梗、牛黃、琥珀、膽南星、冰片、薄荷；治療咽痛癥狀的核心藥物為黃芩、梔子、連翹、金銀花、甘草、杏仁、板藍(lán)根、連翹、薄荷、柴胡、牛蒡子、桔梗、前胡。

圖1 小兒上呼吸道感染證型(a)與癥狀(b)類別頻次統(tǒng)計(jì)

表2 治療小兒上呼吸道感染主要證型與癥狀的高頻藥物分析

Table 2 Analysis of high-frequency drugs in treatment of main syndrome types and symptoms of upper respiratory tract infections in children

證型/癥狀藥物頻次頻率/%證型/癥狀藥物頻次頻率/% 風(fēng)熱證連翹236.78風(fēng)寒證甘草 64.58 板藍(lán)根175.01黃芩 53.82 薄荷164.72紫蘇 53.82 金銀花164.72半夏 43.05 甘草144.13薄荷 43.05 石膏123.54朱砂 43.05 桔梗113.24冰片 32.29 杏仁113.24陳皮 32.29 梔子113.24膽南星 32.29 柴胡102.95鉤藤 32.29 大青葉 92.65琥珀 32.29 牛蒡子 92.65化橘紅 32.29 白薇 82.36僵蠶 32.29 荊芥 72.06荊芥 32.29 淡竹葉 61.77桔梗 32.29 發(fā)熱甘草483.92咳痰甘草304.29 薄荷373.03黃芩213.00 黃芩352.86桔梗213.00 連翹342.78牛黃202.85 牛黃332.70杏仁202.85 桔梗292.37薄荷192.71 天竺黃292.37膽南星182.57 板藍(lán)根292.37冰片172.43 金銀花282.29僵蠶162.29 朱砂282.29天竺黃152.14 僵蠶272.21天麻152.14 冰片252.04陳皮142.00 膽南星252.04半夏131.86 天麻231.88紫蘇131.86 杏仁211.72板藍(lán)根121.71

續(xù)表2

證型/癥狀藥物頻次頻率/%證型/癥狀藥物頻次頻率/% 咳嗽甘草494.05咽痛甘草264.73 桔梗352.89連翹264.73 黃芩342.81黃芩244.36 薄荷342.81薄荷234.18 牛黃332.73板藍(lán)根234.18 天竺黃312.56金銀花213.82 僵蠶292.40桔梗173.09 杏仁282.32杏仁162.91 冰片262.15石膏152.73 膽南星252.07荊芥132.36 連翹231.90柴胡122.18 板藍(lán)根231.90玄參122.18 天麻231.90牛蒡子122.18 朱砂221.82大青葉112.00 陳皮221.82梔子101.82

表3 主要證型/癥狀藥物配伍關(guān)聯(lián)分析

Table 3 Correlation analysis of main syndrome types/symptomatic drugs compatibility

癥狀藥物配伍支持度/%置信度/%癥狀藥物配伍支持度/%置信度/% 風(fēng)熱證黃芩→梔子31.429100咳嗽天麻→全蝎16.00093.750 連翹→柴胡28.571100 牛黃→膽南星、天麻16.00093.750 連翹→板藍(lán)根、薄荷28.571100 膽南星→天麻、牛黃16.00093.750 連翹→牛蒡子25.714100 天麻→膽南星、天竺黃、牛黃15.00086.667 黃芩→梔子、金銀花25.714100 僵蠶→膽南星、牛黃18.00083.333 黃芩→梔子、連翹25.714100 天竺黃→天麻23.00082.609 連翹→白薇22.857100 僵蠶→朱砂22.00081.818 連翹→柴胡、金銀花22.857100 杏仁→麻黃16.00081.250 連翹→柴胡、黃芩22.857100 甘草→天花粉16.00081.250 黃芩→荊芥20.000100 甘草→杏仁、桔梗16.00081.250 風(fēng)寒證黃芩→化橘紅、半夏50.000100咳痰天麻→全蝎19.643100 甘草→桔梗37.500100 牛黃→天麻、膽南星19.643100 麻黃→前胡37.500100 天麻→全蝎、冰片、牛黃19.643100 甘草→荊芥37.500100 甘草→杏仁、桔梗17.857100 甘草→麻黃37.500100 杏仁→麻黃、黃芩16.071100 甘草→前胡37.500100 甘草→天花粉、紫蘇16.071100 半夏→化橘紅37.500100 天麻→全蝎、天竺黃16.071100 黃芩→化橘紅37.500100 牛黃→琥珀、膽南星16.071100 黃芩→浙貝母37.500100 天麻→冰片、薄荷16.071100 甘草→前胡、麻黃37.500100 杏仁→麻黃21.42991.667 發(fā)熱天麻→全蝎17.00094.118咽痛連翹→板藍(lán)根、薄荷24.524100 僵蠶→牛黃、朱砂16.00093.750 黃芩→梔子、連翹16.981100 連翹→板藍(lán)根、薄荷15.00093.333 黃芩→梔子、金銀花15.094100 朱砂→鉤藤、天竺黃15.00093.333 甘草→杏仁、板藍(lán)根15.094100 膽南星→天麻、牛黃17.00088.235 黃芩→柴胡22.64291.667 牛黃→膽南星、天竺黃17.00088.235 連翹→牛蒡子、薄荷16.98188.889 牛黃→膽南星、僵蠶17.00088.235 桔梗→前胡15.09487.500 膽南星→全蝎、牛黃15.00086.667 板藍(lán)根→柴胡、金銀花、連翹15.09487.500 天竺黃→僵蠶、牛黃、朱砂15.00086.667 連翹→牛蒡子22.64283.333 黃芩→梔子18.00083.333 杏仁→甘草、板藍(lán)根18.86880.000

2.4 小兒上呼吸道感染主要證型/癥狀核心處方分析

根據(jù)治療小兒上呼吸道感染中成藥中高頻藥物及藥物配伍的相關(guān)程度，挖掘風(fēng)熱證、風(fēng)寒證、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咽痛處方，處方所含藥味及中藥在6個(gè)處方中的分布情況見圖2。通過比較可知，荊芥同時(shí)在風(fēng)寒證與風(fēng)熱證處方中出現(xiàn)，牛黃、天竺黃、膽南星、天麻同時(shí)存在于發(fā)熱、咳嗽、咳痰的處方中，連翹、板藍(lán)根同時(shí)在治療風(fēng)熱證、發(fā)熱、咽痛處方中，風(fēng)熱證、咽痛處方同時(shí)包含梔子、柴胡、牛蒡子、金銀花，而麻黃、前胡、半夏、化橘紅是風(fēng)寒證處方單獨(dú)具有的藥物，白薇是風(fēng)熱證處方單獨(dú)具有的藥物。

左下柱狀圖為6個(gè)處方及所含藥物數(shù)量，右上柱狀圖表示每味中藥分別出現(xiàn)的處方數(shù)，右下點(diǎn)陣圖為6個(gè)處方中藥分布情況，黑點(diǎn)表示該藥存在于處方中，白點(diǎn)表示不存在

2.5 驚風(fēng)核心處方

驚風(fēng)癥狀以熱性驚厥為主，而熱性驚厥病因又以急性上呼吸道感染最為常見，中醫(yī)藥治療小兒驚風(fēng)獨(dú)具特色，解熱是治療小兒驚厥之首要，因此有必要探索中醫(yī)藥治療驚風(fēng)的核心處方[9]。共有33種中成藥涉及發(fā)熱癥狀及驚風(fēng)的治療，共涉及106味中藥，高頻中藥及置信度排名較高的中藥配伍組合見表4。結(jié)合高頻次及藥物配伍發(fā)現(xiàn)治療驚風(fēng)核心處方為天竺黃、牛黃、僵蠶、朱砂、天麻、冰片、鉤藤、全蝎、麝香（圖3）。

3 討論

3.1 小兒上呼吸道感染證型/癥狀分析

小兒為稚陰稚陽(yáng)之體，五臟成而未全，易感邪發(fā)病。由于體質(zhì)以及感邪的差異，出現(xiàn)的證型也不相同，以風(fēng)邪為主，感受風(fēng)熱或寒從熱化，腠理開泄，肺氣失宣，則出現(xiàn)風(fēng)熱證；風(fēng)寒外束，衛(wèi)表不和，經(jīng)氣不得宣暢，則發(fā)為風(fēng)寒證；痰熱交結(jié)，壅積于肺發(fā)為痰熱壅肺證；兼夾暑濕發(fā)為暑濕襲表證；夾滯或寒邪日久化熱，表邪未解時(shí)發(fā)為表里實(shí)熱證等。對(duì)于體稟不足衛(wèi)外功能不固的小兒，久之出現(xiàn)肺脾兩虛證。小兒上呼吸道感染的臨床治療在辨證的基礎(chǔ)上通常從癥狀入手，采取對(duì)癥治療的方法。小兒上呼吸道感染癥狀多樣，發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咽痛是其主要癥狀，驚風(fēng)是上呼吸道感染發(fā)熱易引起的危急重癥。肺主一身之氣，小兒肺臟未充，主氣功能未健，感邪皮毛開闔失司，衛(wèi)陽(yáng)被遏，出現(xiàn)惡寒發(fā)熱癥狀[10]，《幼幼集成·發(fā)熱證治》[11]記載：“小兒無故發(fā)熱，多由外感風(fēng)寒，其證喜人懷抱，畏縮，惡風(fēng)寒。”小兒冷暖不知自調(diào)，感受外邪，首犯肺衛(wèi)，肺臟宣肅功能失調(diào)，造成肺氣上逆作咳。肺氣壅遏不宣，清肅之令失常，痰液滋生，而小兒脾稟未充，胃氣未動(dòng)，運(yùn)化力弱，肺脾兩虛，氣不化津則痰濕更易滋生，出現(xiàn)咳嗽咳痰的癥狀[10]。咽喉為肺衛(wèi)之門戶，首當(dāng)其沖，感受外邪，肺失宣和，邪結(jié)咽喉，故咽痛，感受風(fēng)寒與風(fēng)熱兼可見咽痛，屬風(fēng)寒者，常并見惡寒發(fā)熱無汗，屬風(fēng)熱者，病見發(fā)熱惡風(fēng)汗出，且咽痛較感受風(fēng)寒重。

表4 驚風(fēng)高頻藥物及核心配伍

Table 4 Convulsion high-frequency drugs and core compatibility

中藥頻次頻率/%藥物配伍支持度/%置信度/% 天竺黃264.80天竺黃→牛黃、鉤藤51.52100 牛黃244.42天竺黃→朱砂、僵蠶51.52100 僵蠶224.06天竺黃→牛黃、朱砂48.48100 朱砂224.06天麻→全蝎、鉤藤45.45100 鉤藤213.87天竺黃→牛黃、朱砂、僵蠶45.45100 天麻213.87天竺黃→牛黃、僵蠶、鉤藤17.14100 冰片203.69鉤藤→全蝎、天麻、天竺黃42.42100 甘草203.69天麻→麝香、全蝎39.39100 膽南星203.69天竺黃→冰片、朱砂、僵蠶39.39100 全蝎173.14僵蠶→冰片、朱砂、天竺黃39.39100 麝香152.77 薄荷122.21 琥珀112.03 半夏112.03 雄黃112.03

支持度越高連接線顏色越深

3.2 高頻藥物功效及配伍分析

從頻數(shù)統(tǒng)計(jì)及關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)治療小兒上呼吸道感染風(fēng)熱證處方以解表藥、清熱藥為主，藥物配伍以黃芩-梔子、連翹-柴胡、連翹-板藍(lán)根-薄荷等配伍為主。風(fēng)寒證處方以解表藥、化痰藥為主，藥物配伍以化橘紅-半夏-黃芩、麻黃-前胡等配伍為主。發(fā)熱處方以清熱解毒藥、息風(fēng)止痙藥、化痰藥、解表藥為主，藥物配伍以天麻-全蝎、僵蠶-牛黃-朱砂、連翹-板藍(lán)根-薄荷等配伍為主?？人蕴幏揭曰邓?、解表藥、止咳平喘藥為主，藥物配伍以天麻-全蝎、牛黃-膽南星-天麻-天竺黃、甘草-杏仁-桔梗等配伍為主?？忍堤幏揭灾箍绕酱帯⒔獗硭?、化痰藥為主，藥物配伍以天麻-全蝎、杏仁-麻黃-黃芩、甘草- 天花粉-紫蘇等為主。咽痛處方以清熱解毒藥、解表藥、化痰藥、清熱瀉火藥為主，藥物配伍以黃芩-梔子-連翹-金銀花、甘草-杏仁-板藍(lán)根、連翹-牛蒡子-薄荷等為主。驚風(fēng)處方以開竅藥、息風(fēng)止痙藥、清熱化痰藥、化痰藥為主，藥物配伍以天竺黃-牛黃-鉤藤、天竺黃-朱砂-僵蠶等為主。其中連翹、金銀花是銀翹散的君藥，功擅辛涼解表、清熱解毒，連翹、板藍(lán)根、薄荷疏散風(fēng)熱、解毒利咽。連翹中含有連翹酚和揮發(fā)油，對(duì)多種細(xì)菌有明顯的抑制作用，且能增強(qiáng)人體的抗病毒能力。黃芩、梔子、金銀花辛涼解表，芳香避穢。麻黃發(fā)汗散寒，與前胡、荊芥相伍，解表散寒。牛黃、朱砂、冰片、黃芩是安宮牛黃丸的組成成分，能夠清熱解毒，用于熱病高熱驚厥等；牛黃性涼，功擅清心化痰、利膽鎮(zhèn)驚，能夠透過血腦屏障，增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的含量，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[12]；天麻息風(fēng)止痙、祛風(fēng)通絡(luò)，同樣具有穿過血腦屏障的作用；全蝎息風(fēng)止痙、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)，與天麻配伍使用能用于發(fā)熱、驚厥、咳嗽咳痰等疾病[13-14]。天竺黃主要成分為硅酸鹽及天門冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸等14種氨基酸，具有解熱、鎮(zhèn)咳、祛痰、鎮(zhèn)靜、抗驚厥的作用[15]。此外，天竺黃性味甘寒，清熱化痰、清心定驚，是治療咳嗽、百日咳、頑固性咳嗽的常用中藥?！夺t(yī)林纂要》：“冰片主散郁火，能透骨熱，治驚癇、痰迷、喉痹，舌脹、牙痛、耳聾、鼻息、目赤浮翳、痘毒內(nèi)陷、殺蟲、痔瘡、催生，性走而不守，亦能生肌止痛。然散而易竭，是終歸陰寒也?！苯疸y花、連翹、薄荷、桔梗是銀翹散的組成部分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)銀翹散具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗過敏、解熱鎮(zhèn)痛作用；金銀花解熱機(jī)制為直接作用于下丘腦的熱神經(jīng)元，同時(shí)又能抑制冷敏神經(jīng)元發(fā)放沖動(dòng)，降低產(chǎn)熱水平；連翹是通過拮抗內(nèi)毒素發(fā)揮解熱、抗炎功效[16]。同時(shí)金銀花主要活性成分為氯原酸、異氯原酸和木犀草素等，其具有廣譜抗菌作用，促進(jìn)白細(xì)胞的吞噬作用；黃芩活性成分主要為黃酮類化合物黃芩素、黃芩苷等，有廣譜抗菌、抗病毒、抗變態(tài)反應(yīng)的作用；黃芩與金銀花配伍使用能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞吞噬功能、抑制過敏性炎癥滲出、降低毛細(xì)血管通透性、改善咽痛癥狀[17]。大青葉、板藍(lán)根清熱解毒、利咽止痛力強(qiáng)。桔梗能夠開宣肺氣、祛痰利咽、消腫排膿，現(xiàn)代藥理研究其具有抗炎、祛痰、鎮(zhèn)咳、止痛作用[18]，其含有的桔梗皂苷能反射性地增加支氣管黏膜分泌，使痰液增多、稀釋而容易咯出，且有鎮(zhèn)咳作用，能有效改善上呼吸道感染引起的咽痛、咽癢、咳嗽、咳痰的癥狀[16]。

3.3 核心處方的分析

小兒上呼吸道感染以外感六淫之邪多見，治療應(yīng)在辨證的基礎(chǔ)上結(jié)合患兒癥狀進(jìn)行治療，強(qiáng)調(diào)祛邪扶正。風(fēng)熱證核心處方以發(fā)散風(fēng)熱、清熱解毒為主，風(fēng)寒證核心處方以發(fā)散風(fēng)寒、解表化痰為主。發(fā)熱處方以清熱解毒、息風(fēng)止痙為主，用于小兒上呼吸道感染導(dǎo)致的惡寒發(fā)熱，也可用于防止小兒上呼吸道感染傳變?yōu)橹匕Y導(dǎo)致驚厥的發(fā)作；咳嗽、咳痰的核心處方在清熱解毒的基礎(chǔ)上重用止咳平喘化痰藥杏仁、桔梗；咽痛的核心處方在清熱解毒的基礎(chǔ)上重用利咽止痛藥。清代醫(yī)家喻昌在《寓意草》中講到驚風(fēng)“三日內(nèi)即愈為貴”，故驚風(fēng)者，所治須急，通過對(duì)中成藥信息挖掘到的驚風(fēng)處方中，以息風(fēng)止痙藥牛黃、僵蠶、天麻、鉤藤、全蝎為主，配伍開竅藥麝香、冰片以及化痰藥物。牛黃可以透過血腦屏障發(fā)揮抗驚厥、抗癲癇的作用，天麻能夠通過抑制興奮性氨基酸的產(chǎn)生和釋放，降低鈣離子濃度[12]，鉤藤除心熱平肝風(fēng)而泄火，膽南星、天竺黃寒溫并用，滌痰化濁，在加以朱砂清熱鎮(zhèn)心安神；冰片是一種雙環(huán)單萜類化合物[19]，能夠通過提高血腦屏障的通透性來促進(jìn)藥物在腦內(nèi)的運(yùn)輸傳遞，發(fā)揮引經(jīng)作用，加強(qiáng)息風(fēng)鎮(zhèn)驚止痙的作用[20]。此外，篩選出的核心處方多佐以甘草，考慮甘草中含有甘草皂苷、甘草次酸等成分，對(duì)人體的免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用；另外，由于甘草多糖具有抗DNA和RNA病毒效應(yīng)及降低多種常見病毒毒力的作用，甘草次酸膽堿有明顯的中樞止咳作用，強(qiáng)度與可待因相似，并且甘草口服后能覆蓋和保護(hù)發(fā)炎的咽喉及氣管黏膜，減輕刺激，有助于止咳[16]，由于篩選出的處方用于小兒，甘草還能保護(hù)脾胃，緩和藥性、調(diào)和苦味，因而使用頻率較高。

在臨床治療過程中，常在辨證明確的基礎(chǔ)上，結(jié)合癥狀進(jìn)行藥物加減治療。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法篩選出治療小兒上呼吸道感染的證型處方及癥狀處方，揭示中成藥治療小兒上呼吸道感染的用藥特點(diǎn)及規(guī)律，挖掘其核心處方，能夠?qū)χ谐伤幍呐R床應(yīng)用及新藥研發(fā)提供一定的參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Mining of core prescription of listed Chinese patent medicines for treatment of upper respiratory tract infections in children

WANG Nian, LENG Yuan-yuan, LIU Jun, GU Hao, WANG Zhong

Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

To analyze the medication characteristics and prescription rules of the listed Chinese patent medicines for the treatment of upper respiratory tract infections in children, and to explore the core prescriptions.All the Chinese patent medicines for the treatment of pediatric upper respiratory tract infections from the Database for Value Evalution of Chinese Medicine were collected. The standardized database was established and symptoms were classified. Frequency statistics and association rules were used to analyze the medication characteristics and prescription rules of syndrome types and main symptoms to find and mine core prescriptions.138 Kinds of Chinese patent medicines were screened out, including 203 traditional Chinese medicines (TCM), involving 11 syndrome types and 19 symptoms, of which wind-heat syndrome and wind-cold syndrome were the main syndrome types, and fever, cough, sputum expectoration, and sore throat were the main symptoms. The core prescriptions related to two syndrome types and four symptoms were summarized. In addition, the fever of upper respiratory tract infection in children was an important factor leading to convulsions in children. Therefore, the law of medication for severe convulsions in children with severe convulsions was analyzed and summarized, and the core prescriptions for the treatment of convulsions were explored.The method of combining frequency statistics and association rules can explore the medication characteristics of TCMs in the treatment of upper respiratory tract infections in children, show the law of TCM speculation from multiple aspects and perspectives, and have certain reference value for clinical treatment and new drug development.

children; upper respiratory tract infection; core prescription; wind-heat syndrom; wind cold syndrome; convulsion

R285.1

A

0253 - 2670(2022)06 - 1801 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.06.023

2021-11-20

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)自主選題項(xiàng)目：清肺顆粒治療耐藥性社區(qū)獲得性肺炎療效的探索研究（Z0567）

王 念（1996—），女，碩士生，研究方向?yàn)橹兴幏乐涡哪X血管疾病機(jī)制研究。Tel: 13521806335 E-mail: Alianawn@163.com

劉 駿（1981—），女，博士，研究員，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所中藥臨床藥理研究室副主任，世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)臨床研究數(shù)據(jù)監(jiān)查工作委員會(huì)常務(wù)理事，研究方向?yàn)榉絼┙M學(xué)指導(dǎo)下的復(fù)方藥理機(jī)制研究、中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法學(xué)研究。Tel: 13521806335 E-mail: franlj1104@aliyun.com

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