特立帕肽與雙膦酸鹽治療糖皮質激素性骨質疏松有效性與安全性的Meta分析

呂秋菊，蒲強紅

(樂山市人民醫院，四川 樂山 614000)

糖皮質激素性骨質疏松(GIO)是繼絕經后骨質疏松與老年性骨質疏松之后的第三位常見的繼發性骨質疏松癥，約占繼發性骨質疏松患病人群的20%[1]。目前指南共識推薦雙膦酸鹽作為治療GIO的一線用藥[2-3]。特立帕肽作為甲狀旁腺素類似物，主要作用為刺激成骨細胞活性，促進骨形成，增加骨密度，從而降低椎體骨折風險[4]。現有多篇Meta分析比較特立帕肽與雙膦酸鹽治療絕經后骨質疏松的有效性與安全性[5-7]，但尚無Meta分析比較GIO患者應用特立帕肽與雙膦酸鹽的有效性與安全性。本文基于特立帕肽與雙膦酸鹽治療GIO的隨機對照研究，評估兩者有效性與安全性的差異，為臨床選藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究對象：GIO患者。干預措施：干預組使用特立帕肽，對照組使用雙膦酸鹽；兩組均使用維生素D與鈣劑為基礎療法，隨訪時間至少12個月。結局指標：有效性指標包含椎體與非椎體骨折發生率及腰椎或髖部骨密度變化值；安全性包含總體不良事件和嚴重不良事件發生率。研究類型：隨機對照試驗(RCT)。

1.2 排除標準

非RCT與非臨床研究；其他類型骨質疏松；隨訪時間<12個月；重復研究；數據不全文獻；非中英文文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網、重慶維普、萬方數據、PubMed、Embase、Cochrane圖書館等數據庫，檢索期限為建庫至2021年7月2日。中文檢索詞：特立帕肽、阿侖膦酸、唑來膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸、依替膦酸、氯膦酸、糖皮質激素、骨質疏松、隨機。英文檢索詞：teriparatide，osteoporosis，alendronate，alendronic acid，zoledronate，zoledronic acid，risedronate，risedronic acid，ibandronate，ibandronic acid，etidronate，etidronic acid，clodronate，clodronic acid，glucocorticoid，randomized controlled trial。同時手工方式篩選納入文獻的參考文獻。

1.4 文獻篩選和數據提取與質量評價

兩名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，提取數據并交叉核對，如遇分歧，則通過討論解決。提取數據包括：第一作者、發表時間、國家/地區、干預措施、基礎療法、樣本量、隨訪期腰椎骨密度變化值、總例數、椎體及非椎體骨折例數、總體不良事件和嚴重不良事件例數。采用Cochrane系統評價推薦的偏倚風險評估工具對原始研究進行質量評價。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行分析。Meta分析選用隨機效應模型，計量資料與計數資料分別選用標準均數差(SMD)和危險差(RD)進行分析。僅納入3篇文獻，故不進行發表偏倚評估。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到170篇文獻，其中英文文獻166篇，中文文獻4篇。去除重復與無關文獻158篇后，對剩余12篇文獻全文精讀，排除重復研究6篇，數據不全2篇，安慰劑對照1篇，最終納入3篇文獻，共691 例GIO患者。

2.2 納入研究的基本特征和質量評價

2項RCT納入歐洲美洲人群，僅1項納入亞洲日本人群。特立帕肽給藥頻率2項研究為每日1次，1項為每周1次(見表1)。納入RCT的研究質量比較高，具體評價見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 特立帕肽與雙膦酸鹽升高GIO骨密度情況比較

3篇RCT均統計了腰椎骨密度變化值，但僅2篇RCT統計了髖部骨密度變化值[8-9]。Meta分析表明GIO患者中特立帕肽與雙膦酸鹽兩組間腰椎與髖部骨密度比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 特立帕肽與雙膦酸鹽腰椎與髖部骨密度值的比較

2.3.2 特立帕肽與雙膦酸鹽對GIO骨折發生率的影響

3篇RCT均統計了特立帕肽與雙膦酸鹽兩組的椎體與非椎體骨折發生例數。Meta分析表明GIO患者中特立帕肽與雙膦酸鹽兩組間椎體與非椎體骨折發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 特立帕肽與雙膦酸鹽椎體與非椎體骨折發生率比較

2.3.3 特立帕肽與雙膦酸鹽的安全性比較

3篇RCT均統計了總體不良事件和嚴重不良事件等安全性數據。隨訪期間特立帕肽與雙膦酸鹽的總體不良事件和嚴重不良事件發生率比較差異無統計學意義[總體不良事件：RD=-0.01，95%CI(-0.13～0.15)；嚴重不良事件：RD=-0.01，95%CI(-0.07～0.05)](P>0.05)。

3 討 論

糖皮質激素性骨質疏松是糖皮質激素常見不良反應之一，嚴重者椎體、髖部等骨折，極大影響患者生活質量。多項RCT證實雙膦酸鹽可明顯提高GIO患者腰椎與髖部骨密度，降低骨折發生率，故指南共識推薦雙膦酸鹽為治療GIO的一線藥物[2-3，11-13]。本研究發現GIO中特立帕肽與雙膦酸鹽兩組間腰椎與髖部骨密度變化值、椎體與非椎體骨折發生率比較差異均無統計學意義。此外，特立帕肽具有與雙膦酸鹽類似的不良事件發生率。特立帕肽是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段，作為治療骨質疏松的骨形成促進劑代表性藥物，國內已批準用于治療絕經后骨質疏松。Minisola等[14]研究提示，特立帕肽對原發性骨質疏松患者有刺激成骨細胞和抑制破骨細胞的功能，故其對骨質疏松的骨代謝具有雙重作用，既能促進骨形成，又能抑制骨吸收。因此，本研究結果提示特立帕肽亦可作為GIO治療的一線藥物備選，因其與雙膦酸鹽有效性與安全性相當。

本研究存在以下局限性：第一，納入研究異質性較大，可能原因是各項研究間給藥頻率不一致造成。Tanaka等[10]研究特立帕肽為每周1次，但Saag等[8]與Glüer等[9]研究特立帕肽為每日1次。第二，僅納入公開發表研究，未發表的陰性結果研究也會影響本研究結果。第三，僅有1項研究涉及亞洲日本GIO患者，缺少涉及中國GIO患者的研究，故特立帕肽用于中國GIO患者的有效性與安全性尚需研究。

綜上所述，特立帕肽與雙磷酸鹽治療糖皮質激素性骨質疏松具有同樣的有效性與安全性。但由于納入RCT少且患者數量少，質量不高，尚需大樣本高質量RCT來進一步驗證。