腦小血管病負荷預測輕型急性腦梗死靜脈溶栓后不良預后

劉勇林，陳仰昆

1廣東醫科大學研究生院，廣東 湛江 524000；2東莞市人民醫院神經內科，廣東 東莞523000

急性腦梗死(ACI)是最重要的致死、致殘原因之一［1］。應用重組組織纖溶酶原激活劑進行靜脈溶栓(IVT)仍是治療發生在4.5 h內的ACI的有效方法［2-3］。既往研究顯示，輕型ACI的比例高達54.6%［4］，約30%的輕型ACI患者接受IVT治療后預后不良［5-7］。明確與輕型ACI患者IVT后不良預后相關的因素非常重要。年齡、糖尿病狀態、基線美國國立衛生研究院卒中評分（NIHSS）［8］和大動脈狹窄［9］已被報道與ACI接受IVT治療不良預后有關。在輕型ACI中，由于NIHSS評分較低，導致預后不良的神經功能障礙的權重可能降低。因此，除了NIHSS評分外，潛在的危險因素可能在輕型ACI的預后中發揮更重要的作用。

腦小血管疾病（CSVD）在老年群體中很普遍，是腦卒中和血管性認知障礙的常見原因［10-11］。腦白質高信號（WMHs）、腔隙性腦梗死（LI）、腦微出血和血管周間隙擴大(EPVS)是CSVD負荷的神經影像學標志物［12］。既往研究表明，總體CSVD負荷是ACI不良預后的危險因子［13-16］。WMHs嚴重程度被認為是ACI患者接受IVT治療后不良預后的危險因素［17-18］，CBMs被認為與IVT后出血轉化有關［19］。但國內有研究發現，腦白質高信號而非腦小血管病總體負擔與急性缺血性卒中患者轉歸相關［20］。治療時間窗內的輕型ACI仍適合IVT［21］，但是否對輕型ACI進行再灌注治療，對卒中醫生來說仍是一個富有挑戰性的抉擇［22］。目前暫無關于CSVD負荷與輕型ACI患者IVT后預后關系的研究。本研究旨在探討總體CSVD負荷及各CSVD影像標記與輕型ACI患者IVT后3月不良預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年1月～2019年10月入住東莞市人民醫院接受重組組織纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療的ACI患者。輕型ACI定義為入院時基線NIHSS≤7分［23］。納入標準：年齡18歲；MR確診的ACI；發病于4.5 h內并接受重組組織纖溶酶原激活劑治療；發病前改良Rankin評分（mRS）≤1；基線NIHSS≤7 分；完成磁敏感成像（SWI）。排除標準：彌散加權成像未發現急性病變；IVT后橋接血管內治療；隨訪失訪。

研究期間，共有405名ACI患者在卒中發作4.5 h內接受重組組織纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療。405例患者中有220例患者被診斷為輕度ACI，在這220例患者中，有59例患者因以下原因被排除：卒中前mRS評分≥2（n=2），未完成SWI掃描（n=36），橋接血管內治療（n=10），隨訪失訪（n=11）。故最終納入161 例患者。161例患者中，男性117例(72.7%)，平均年齡60.8歲，3月不良預后患者29例（18.0%）。本研究樣本的人口學和臨床特征（表1），1例典型病例（圖1）。本研究經醫院倫理委員會批準（倫理號：KYKT2018-002）。所有受試者均按照《赫爾辛基宣言》獲得知情同意。

圖1 一例77歲男性患者的影像學表現Fig.1 Imaging finding of a 77-year-old male patient.

表1 人口學與臨床特征Tab.1 Demographic and clinical characteristics of the study sample(n=161)

1.2 資料收集

臨床資料主要收集人口統計學數據，包括年齡、性別、高血壓史、糖尿病、吸煙、房顫和既往卒中、NIHSS評分以及實驗室檢查資料等。所有患者均于發病72 h內完成頭顱MR（3.0 T,Skyra,Siemens Medical,Germany）檢查，包括T1WI、T2WI、液體衰減反轉恢復成像（FLAIR）、彌散加權成像、SWI和磁共振血管成像。

1.3 影像變量定義

影像變量由2位經驗豐富且擅長神經影像的神經內科醫生分別獨立測量，當結果不一致時，2位醫生對病例進行討論，直至達成一致結論。

1.3.1 LI 定義為位于基底節、內囊、半卵球形或卵圓形病變，直徑3～15 mm，于T2WI上信號接近于腦脊液，FLAIR上邊緣為高信號［12］。

1.3.2 WMHs 根據Fazekas標準，WMHs定義為腦室周圍和深部白質在T2WI和FLAIR上呈異常高信號，包括腦室旁高信號和深部白質高信號，并根據嚴重程度，將腦室旁高信號和深部白質高信號各分為0～3級［24］。

1.3.3 CMBs 定義為小的、圓形或橢圓形的低信號，在T2*加權梯度回波序列和SWI 上可見，但在T1WI、T2WI及FLAIR上不可見［12］。

1.3.4 EPVS 定義為小的（直徑＜3 mm）點狀或線樣病變，信號強度在所有序列中與腦脊液信號強度相似，FLAIR上無高信號邊緣［12］。

1.3.5 總體CSVD負荷 根據Staals等［25］標準評估總體CSVD負荷。符合下列一項得1分：（1）深部白質高信號≥2級或腦室旁高信號3級；（2）存在至少1個LI；（3）存在至少1個CMB；（4）在基底節區的EPVS達到中-重度［26］。

1.3.6 癥狀性顱內動脈狹窄 磁共振血管成像評估下病灶側頸內動脈或大腦中動脈M1段直徑狹窄＞70%［27］。

1.4 病例隨訪

對入組患者進行隨訪，并在發病后90 d通過面對面訪談或電話訪問，評估其mRS。良好預后和不良預后分別定義為mRS≤2和≥3。

1.5 統計學分析

采用SPSS20.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差表示，組間比較行t檢驗；非正態分布的變量以中位值（四分位間距）表示，組間比較行秩和檢驗、卡方檢驗或Fisher精確檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。將單變量分析中P＜0.05的變量納入二元多變量Logistic回歸。

2 結果

2.1 單因素分析

選取年齡、性別、基線NIHSS、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、房顫、缺血性卒中史、入院時血糖、癥狀性顱內動脈狹窄、CSVD影像標記包括LI、WMHs、CMBs、EPVS及總體CSVD負荷納入單因素分析，結果顯示：基線NIHSS（P＜0.001）、房顫（P=0.032）、癥狀性顱內動脈狹窄（P=0.003）、WMHs（P=0.044）和CMBs（P=0.038）與輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后有關（P＜0.05），而LI（P=0.102）、EPVS（P=0.060）及總體CSVD 負荷（P=0.114）與不良預后無相關性（P＞0.05，表2）。

表2 輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后危險因素的單因素分析Tab.2 Risk factors of 3-month poor outcome in univariable analysis

2.2 Logistic回歸分析

將單因素分析中P＜0.05的參數納入Logistic回歸方程。因WMHs和CMBs高度相關（r=0.414），故分別將WMHs及CMBs進入兩個二元Logistic回歸方程模型。在模型1中，基線NIHSS評分（OR=1.601,95%CI：1.203～2.130,P=0.001），癥狀性顱內動脈狹窄（OR=2.658,95%CI：1.013～6.978,P=0.047）和WMHs（OR=1.449,95%CI：1.033～2.031,P=0.032）與輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后相關；在模型2中，基線NIHSS評分（OR=1.650,95%CI：1.232～2.210,P=0.001），癥狀性顱內動脈狹窄（OR=3.732,95%CI：1.435～9.702,P=0.007）和CMBs（OR=1.242,95%CI：1.062～1.452,P=0.007）與輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后相關（表3）。

表3 輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后危險因素的Logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression of predictors for 3-month poor outcome

3 討論

目前CSVD負荷與卒中預后的關系仍有爭議，一些研究表明，總體CSVD負荷及其影像表型與不良預后有關［13-17］；但一項對820例經IVT治療ACI的分析表明，CSVD影像標記的存在與3月的總體臨床結局無關，但增加了有癥狀的顱內出血的風險［28］。本研究發現，WMHs嚴重程度和CMBs數目是輕型ACI靜脈溶栓后3 月不良預后危險因子，而總體CSVD 負荷和LI 及EPVS與不良預后之間無顯著關系。

WMHs作為一種CSVD的表型，在老年人中較為常見，60歲以上的老年人中，WMHs的檢出率為50%～98%［29］。WMHs主要發生于側腦室旁和深部白質，其發病機制與低灌注缺血和小動脈硬化有關［30］。隨著動脈疾病和WMHs的嚴重程度的發展，微血管循環和側支循環的自我調節能力被極大地破壞，最終損害腦組織對缺血的抵抗力，減少再灌注，并且損害血腦屏障［10,31］。IVT治療增加ACI患者血腦屏障的破壞，增加出血轉化和血管性水腫的風險［32］，這提示存在WMHs，尤其是中-重度的WMHs患者接受IVT治療，不良預后風險增加［18］。有證據表明，中度至重度WMHs可能與皮層神經元死亡、嚴重脫髓鞘、少突膠質細胞和星形膠質細胞減少，導致神經元和白質纖維減少，進而導致腦神經網絡系統功能障礙有關［33］，這將大大影響神經功能的恢復。同時，嚴重的WMHs可能導致主動運動減少和認知功能損害，這妨礙了ACI患者的積極康復和功能恢復［15］。

既往研究顯示，高CMBs負荷與卒中復發、醫院死亡和血管性癡呆的增加有關［34-36］。病理上，CMBs反映含鐵血黃素的巨噬細胞在脂纖維透明質病的血管周圍生成［37］；同時，CMBs 的存在預示著新的CMBs 的發展［38］。超過3個CMBs的存在與血管性癡呆密切相關［36］，額葉皮質下環路的CMBs是血管性認知功能損害向癡呆轉化的預測因子［39］。認知障礙的存在使ACI不良預后的風險增加近2倍［40］，這可能是CMBs影響ACI靜脈溶栓預后的原因之一。CMBs負荷增加與預后不良有關另一原因可能與損傷了腦連接，妨礙了神經功能恢復有關［19］。本研究發現，CMBs數目與輕型ACI的不良預后有關，與既往研究結論相符［41］。

總體CSVD負荷于本研究的單因素分析中未發現與輕型ACI靜脈溶栓后3月的不良預后相關，這可能與該模型的計分方式有關，因該模型沒有根據LI和CMBs的數目設置不同的權重分。

綜上，WMHs和CMBs是輕型ACI靜脈溶栓后3月不良預后的預測因子。本研究的創新性體現在：首先，本研究探討CSVD影像標記與輕型ACI接受IVT后3個月預后的關系；其次，針對輕型ACI患者進行研究，有助于臨床醫生在輕型ACI患者靜脈溶栓前進行更好的臨床決策，當存在較嚴重的WMHs或較多的CMBs前，需充分權衡靜脈溶栓的利弊并做好醫患溝通；第三，分別以CSVD各影像標記及總體CSVD負荷作分析，顯示總體CSVD負荷與3月不良預后無顯著關系，提示將來需要開發一個更合理的總體CSVD負荷計算模型以提高預測準確性。但本研究也存在一些不足之處：本研究是回顧性研究，樣本量較小，且未對CMBs數目設定截點，臨床實用性有待提高，其結論有待大型前瞻性研究進一步證實。