國外藥品追溯現狀以及對我國的啟示

陳浩 李勛 劉文博/文

2019 年8 月26 日，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》審議通過，提出“藥品上市許可持有人、藥品生產企業、藥品經營企業和醫療機構應建立并實施藥品追溯制度，按照規定提供追溯信息，保證藥品可追溯”。通過對國內外藥品跟蹤與追溯系統現狀，特別是體系成熟的美國和歐盟的現行成果進行研究，來規范我國的藥品追溯管理。

國外藥品追溯監管現狀

日本建立上市藥品安全管理規范

日本厚生勞動省（MHLW）一直鼓勵在藥品包裝上使用條碼。國際物品編碼組織（GS1）提倡使用GS1 Data Matrix 作為包裹和數字鏈路的唯一條碼。現在，日本產品主要使用JAN 代碼，JAN 代碼與GTIN-13碼制完全相同，相互通用。在日本若經過《藥品臨床試驗管理規范》鑒定，也可以使用GTIN-13 代碼。日本每一個營銷業務許可證持有人都已獲得《藥品臨床試驗管理規范》認證，因此GTIN-13已經與JAN 通用。新法案還明確規定，處方藥和藥品的包裝上必須有條碼以確保安全，法案還指出處方藥和藥品的包裝說明必須以電子方式提供，且提供條碼。

美國多措并舉降低藥品安全隱患

美國頒布了《藥品供應鏈安全法》，法律規定適用于制造商、分裝商、批發分銷商和第三方物流供應商，采用GS1 的標準體系，并且對供應鏈各節點做了詳細的規定。

產品標識制造商和分裝商在處方藥包裝上使用唯一的產品標識，例如，易于電子閱讀的條碼。

產品驗證制造商、批發商、藥品分銷商、分裝商和零售商（主要是藥房）建立系統和流程，以便能夠驗證處方藥包裝上的產品標識。

產品追蹤藥品供應鏈中的制造商、批發商、藥品分銷商、分裝商和零售商（主要是藥店）提供有關藥品的信息，同時提供市場銷售時經辦人的信息。

檢測和應對生產商、批發商、藥品分銷商、分裝商和零售商（主要是藥店）對已被確定為可疑藥物（即可能是假冒、未經批準或具有潛在危險性）的藥品進行檢疫和及時調查。

通知制造商、批發商、藥品分銷商、分裝商和零售商（主要是藥房）建立系統和流程，以便在發現非法藥物時通知美國食品藥品監督管理局（FDA）和其他相關方。

批發商許可批發商向FDA 報告其許可狀態和聯系方式。這些信息還將在公共數據庫中公布。

第三方物流供應商許可證第三方物流供應商，提供與藥品分銷相關的儲存和物流操作，以獲得州或聯邦藥品物流許可證。

歐盟開發藥品電子監管系統

低成本“發藥點驗證”

2011 年7 月，歐洲議會和歐盟理事會通過了《歐盟反偽造藥品指令》（The EU Falsified Medicines Directive，DIRECTIVE2011/62/EU），明確要求為歐盟境內流通的每一份藥品建立“可供驗證其真實性”的安全檔案，并建立一個歐盟國家通行的數據庫，儲存藥品安全信息。該法案的頒布為歐洲藥品電子監管系統的實施奠定了法律基礎。

歐洲藥品電子監管系統利用“二維碼”（Data Matrix）對單件藥品進行賦碼，采用“發藥點驗證”模式，由藥品供應系統中的各利益相關者共同管理，如圖1 所示。通過強制實行發藥前監管碼信息驗證，以實現對藥品的安全監管及流向的追溯。該模式運行多年，在歐洲各國受到廣泛認可，目前已基本實現全面覆蓋。

圖1 歐盟處方藥跟蹤與追溯系統運行圖

統一編碼標準

起初，歐洲多國各自的藥品電子監管系統并沒有統一的編碼標準。其中，英國以及許多中歐、東歐國家采用的是GS1 標準；包括瑞士在內的多數北歐國家則使用由北歐物品編碼局統一管理的Nordisk Vare 碼；另一些歐洲國家則構建了本國獨有的編碼結構。此外，各國要求的編碼放置方式也不盡相同，使一些藥品生產企業為符合歐洲各國的編碼要求，有的藥品包裝上不得不使用6-7 種不同的藥品編碼，這大大增加了制造成本及追溯難度。

因此，歐洲制藥工業協會聯合會（European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations，EFPIA）于2006 年2 月聯合藥品供應鏈中各利益相關集團，著手建立一套在歐洲范圍內通行的藥品電子監管系統，即歐洲藥品驗證系統（European Medicines Verification System，EMVS）。基于成本——效益最大化的理念，EMVS 選擇國際通用的二維碼作為其信息載體，運用GS1 標準體系，采用“發藥點驗證”的運行方法，由藥品供應系統中的各利益相關者共同管理。

成立指導委員會

歐盟2008 年9 月成立了專門的EMVS 系統指導委員會。該委員會由歐洲制藥工業協會聯合會（EFPIA）、歐洲制藥聯盟（PGEU）和歐洲藥品批發企業聯盟（GIRP）作為正式成員，歐洲仿制藥商聯盟（EGA）作為觀察員，4 個機構共同組成。各機構分別代表原研藥商、藥房、藥品批發企業和仿制藥商的利益，對EMVS的推行事宜進行指導和決策。

相對均衡的機構設置，有效平衡了各大集團的利益，有利于藥品電子監管制度的積極推行。在EMVS 系統指導委員會的指導和協助下，歐盟還將建立歐洲藥品驗證組織（European Medicines Verification Organization，EMVO）。該組織的主要任務是建立和管理歐洲藥品編碼中心。歐洲藥品編碼中心是藥品生產商和平行進口商的數據傳輸門戶，歐盟境內所有生產商和平行進口商統一通過該中心上傳或驗證藥品信息；其下接若干國家系統或國家藍圖系統。

對藥品商的要求

藥品生產商必須在藥品出廠前將儲存藥品信息的二維碼印在每盒藥品的次級包裝上，即與藥物直接接觸的包裝組件上。根據《歐洲藥品包裝編碼指南》（European Pack Coding Guidelines Specification），二維碼編碼結構必須符合GS1 標準，包含的藥品信息有：該藥品的全球貿易項目代碼（Global Trade Item Number，GTIN）、藥品序列號、藥品失效日期和藥品批次。其中，藥品序列號是電子監管系統識別藥品的重要標識，要求互不重復。為防止造假者按規律推算藥品序列號，其生成過程完全隨機，且須在藥品超過保質期7 年后其序列號才能被重復使用。賦碼完成后，生產商需要通過掃描條碼完成藥品與序列號的相互關聯，并將編碼信息發送至歐洲藥品編碼中心數據庫。

藥品供應鏈中的其他參與者（如批發商）在取得系統認可后，可自愿在任何時候通過掃描藥品包裝上的二維碼發出驗證請求，以確認藥品信息。EMVS指導委員會計劃在EMVS系統運行的第二階段，由藥品分銷商通過已有數據交換網絡添加相關信息，進而建立藥品全程追蹤系統。

對藥品銷售商的要求

以醫院藥房和零售藥店為主的藥品銷售商在追溯系統中扮演著十分重要的角色。根據《歐洲藥品驗證系統實施階段信息傳輸要求》（European Medicines Verification System-Implementation Phase：Request for Information）的規定，藥劑師在發售藥品前，須先掃描藥品包裝上的二維碼。經掃描，系統會將檢測到的藥品信息與中心數據庫中的信息相對比。如果掃描到二維碼中的信息與數據庫中的信息相符，并且滿足其他標準（如“藥品在保質期內”和“藥品不在召回范圍內”），藥劑師可將藥品發售給患者，此數據庫中的藥品狀態自動改為“已發售”。

如果掃描到二維碼中的信息與數據庫中的信息不相符（如顯示“數據庫中不存在該序列號”）或者該序列號所代表的藥品狀態為“已發售”，則說明該藥品有可能是假藥。這時，藥劑師應拒絕將該藥品發售給患者。系統會自動向該藥品的制造商發出假藥警報。

我國藥品追溯與監管現狀

近年來，藥品風險在臨床使用中日益增加；監管部門對產品上市后的監控要求也在不斷加強；需要加強和完善藥品生產企業對產品的可追溯和產品召回的管理，生產企業產品銷售到代理商、經銷商分銷記錄填寫不完善致使無法追溯到臨床使用，從而無法完成召回，這些問題亟需解決。

藥品監管存在法律法規不完善、缺乏監管手段等。目前大多數藥品采用粗放式管理，供應商以次充好的情況無法杜絕，出現問題后又難以及時查找，造成管理混亂。

我國迫切需要建立一套統一的編碼標準體系，選擇與之相配套的追溯模式，當然也需要一個基于此追溯系統的合理、科學、有效的藥品管理實施方案，并加強相關制度建設。

我國藥品追溯管理建議

使用GS1 國際標準編碼，重視不同包裝等級藥品監管

GS1 國際標準的使用使得全球彼此協作的產品標識、數據采集和共享成為可能。這也為全球醫療供應鏈的效率提升和成本效益管理提供了支持。GS1標準的使用也有助于監管要求統一實施。

現今的監管要求側重于貿易項目和藥品的二級包裝。特別要注意的是，為實現可追溯，像條碼這樣的數據載體應放在注冊包裝等級上，這與銷售許可檔案中的藥品描述有關，無論是否為銷售單元。

初級包裝與產品“直接接觸”的一級包裝，包含產品本身。包裝級別應采用GS1 Data Matrix 條碼，直接在包裝或在包裝附帶的標簽上進行標記。初級包裝的編碼不在藥品可追溯性要求范圍內，目前暫無在初級包裝上進行標識和標記的推薦。

二級包裝通常稱為項目級別，是可能包含一個或多個初級包裝，或一組包含單個項目的初級包裝的包裝級別。此包裝級別建議直接在包裝上或附于包裝的標簽上標記GS1 Data Matrix 條碼。

三級包裝指包裝等級的最高級。三級包裝可以是：包含一個或多個二級包裝的箱子；包含一個或幾個箱子的托盤。三級包裝可以是物流單元或貿易項目。

全球大約70 個經濟體要求或允許使用GS1 標準來實施醫療要求。世界各地的大多數可追溯性法規均與二級包裝上的標識和條碼應用的全球趨勢保持一致：采用包含GTIN、批號、失效日期和序列號的GS1 Data Matrix 條碼。使用GS1 Data Matrix 的優勢在于：在最小的“占用空間”中采集最大量的數據；可直接印刷在產品上；具有復雜的錯誤檢測和校正算法，即使損壞、撕裂或印刷不清也能被識讀。

確定數據產品的識別依據及所使用的標準

建議將此類編碼與標識其商業形式的特定產品代碼相關聯（例如GTIN），這樣就可以獲得同一產品系列的統計數據。在所有情況下，產品代碼和序列代碼的關聯必須是唯一的，并且只能使用一次。其次，對批號、生產日期、有效期、產品注冊號、用于社會保障或健康計劃的產品標識或者產品標識中未包含的數據進行可選或強制編碼，并將數據輸入到數據庫中。將批次數據加入到數據庫中（無論數據載體上是否可用），有關批次和有效期的數據通常是最重要的，使產品能夠更有效地進行市場召回跟蹤。最后，有效期標識將加強對過期產品的預防和庫存管理，從而避免因過期而造成的損失。

通過使用GS1 國際標準，一方面，整個醫療服務供應鏈的利益相關方可以防止偽造、銷售、轉售藥品，使藥品更安全。另一方面，可以減少藥品短缺，提高供應鏈流程效率，為醫療保險提供高質量數據。最后，為管理機構提供統計數據，以制定合理的戰略規劃和用藥政策。同時，我國政府也應該加速制定GS1 平臺下的藥品政策法規，旨在建立一套以GS1 為依托的藥品追溯體系，通過政策，提高藥品合法性、質量和療效，確保患者用藥的安全性。