肝內膽管結石病人肝切除術后感染性并發癥風險預測模型的構建及驗證

官艷 何林鈺 羅茵

肝內膽管結石是臨床上常見的膽道疾病，病程長、反復發作。肝葉或肝部分切除術能有效解決膽管結石、膽管狹窄等問題，適合治療肝左葉內膽管結石、多發性肝內膽管結石[1]。肝切除術存在創傷面積大，術后易出現并發癥，尤其是肝內膽管結石，因為經常合并肝膽系統的損傷和感染，術后會面臨感染性并發癥等風險。有研究表明，肝葉或肝部分切除治療肝內膽管結石的術后并發癥發生率約為18.5%～53.3%，其中感染并發癥發生率占比超過1/2[2-3]。探討術后感染性并發癥發生的原因及防治經驗，降低肝內膽管結石肝切除術后感染性并發癥的發生，有助于改善預后。本研究探討肝切除術治療肝內膽管結石術后感染性并發癥的相關因素，并基于獨立危險因素構建列線圖可視化預測模型。

對象與方法

一、對象

2010年1月～2021年6月我院肝臟外科確診為肝內膽管結石并擬行肝葉或肝部分切除的病人592例。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合肝內膽管結石行肝切除術適應證；(3)手術記錄及病歷資料完整；(4)病人及家屬對本次研究方案知情并簽署知情同意書。排除標準：既往有肝膽手術史；合并心肺疾病、嚴重代謝性疾病、免疫系統疾病；存在肝內膽管狹窄、炎癥、癌變等。592例病人中，男367例，女225例，年齡23～76歲，平均年齡56.5歲。年齡≥60歲187例。592例病人中，296例結石位于左側肝內膽管，92例結石位于右側肝內膽管，204例結石位于雙側肝內膽管；107合并膽總管結石。腹腔鏡手術378例，傳統開腹手術214例。肝切除范圍≥3個肝段者271例，<3個肝段者321例；規則性肝切除391例，非規則性肝切除201例。98例病人術后出現感染性并發癥，發生率為16.55%，包括肺部感染13例，尿路感染12例，切口感染38例，腹腔感染35例。

二、方法

1.調查內容：(1)一般資料包括病人年齡、性別、身高、體重、生命體征、既往史。(2)手術記錄相關信息包括結石部位、合并癥、手術距離急性膽管炎控制時間間隔(ISAC)、手術方式、肝切除術范圍、肝切除類型、膽腸吻合術、結石殘留情況。(3)實驗室相關指標：術前血常規(紅細胞計數、白細胞分類計數及血小板計數等)；術前血生化(血糖，血脂，肝功能，腎功能，電解質和同型半胱氨酸指標等)；(4)護理：包括術前飲食控制、術前腸道準備、術中管理等。

2.資料收集：采用Epidata錄入軟件收集相關病歷資料。所有數據錄入均有2名人員獨立錄入，經雙人獨立核對無誤以后，再由第3人核對，最終納入數據統計分析。

三、統計學方法

采用χ2檢驗、Logistic回歸分析篩選術后感染并發癥發生的獨立危險因素。采用R軟件中的rms程序包建立列線圖預測模型，并計算模型的一致性指數(C-index),運用caret程序包對數據集進行重抽樣(Bootstrap)的內部驗證。檢驗水準α=0.05。采用Hosmer-Lemeshow檢驗，對模型的一致性進行評估。所有統計學分析均采用SPSS 26.0軟件和R軟件(版本4.0.4),P<0.05為差異有統計學意義。

結果

1.肝切除術后感染性并發癥發生風險的單因素分析：單因素分析結果顯示，術后感染性并發癥的發生與病人性別、術前總膽紅素水平、結石部位、合并膽總管結石、手術方式、肝切除類型、肝切除范圍、結石殘留無關(P>0.05)。有統計學差異的變量見表1。

表1 不同特征病人肝切除術后感染性并發癥發生風險比較(例)

2.肝切除術后感染性并發癥發生風險的多因素分析：以術后是否存在術后感染性并發癥作為因變量，將單因素分析中有顯著統計學差異的因素作為自變量，進行Logistic回歸分析。結果顯示，術前血清白蛋白(Alb)<35 g/L、合并膽汁性肝硬化、膽腸吻合術、ISAC≤4周、非快速康復外科護理是肝切除術后感染性并發癥發生風險的獨立危險因素，見表2。

表2 肝切除術后感染性并發癥發生危險因素的Logistic回歸分析

3.肝切除術后感染性并發癥發生風險的列線圖預測模型：將592例病人隨機分為訓練集(70%)和驗證集(30%)。根據Logistic回歸分析訓練集得到的5個獨立危險因素納入預測模型構建，見圖1。肝切除術后感染性并發癥發生風險的計算公式：Logit(P)=-0.138+血清Alb×0.283+合并膽汁性肝硬化×0.129+膽腸吻合術×0.426+ISAC×0.361-快速康復外科護理×0.112。根據預測模型計算繪制校正曲線，采用Bootstrap重抽樣1 000次，得到訓練集的C-index為0.825(95%CI 0.321～1.329)，Hosmer-Lemeshow偏差度檢測χ2=8.773(P>0.05)；驗證集的C-index值為0.813(95%CI 0.284～1.342)，Hosmer-Lemeshow偏差度檢測χ2=8.931(P>0.05)，提示擬合度結果可靠，預測模型穩健，見圖2。

圖1 肝切除術后感染性并發癥發生風險列線圖預測模型

圖2 肝切除術后感染性并發癥發生風險列線圖預測模型的分類校準曲線

討論

本研究顯示，病人術前血清Alb水平低是肝切除術后感染性并發癥發生的獨立危險因素，與文獻報道結果一致[4-5]。Shen 等[6]研究表明，術前血清Alb水平越低，感染性并發癥的發生率越高。血清Alb是反映肝臟功能的重要指標，該指標下降則提示肝臟功能下降，導致機體免疫力下降，感染風險增加[4]。因此，低Alb水平與病人術后感染并發癥有密切的相關性，手術前后均應當積極糾正病人的低蛋白血癥。

膽汁性肝硬化病人存在術前合并低蛋白血癥、免疫功能下降、凝血功能障礙等并發癥，可能合并有肝瘺、膽管壁靜脈曲張、膽道出血等復雜病癥，手術難度和風險均會增加，術后更容易發生感染、肝損傷加重，甚至是肝衰竭[5,7-9]。本研究顯示，膽汁性肝硬化是術后感染性并發癥的獨立危險因素，對于此類病人，術前應充分評估，在嚴格把握手術指征的前提下，采取個體化治療。

本研究表明，ISAC≤4周是術后感染性并發癥的獨立危險因素。有研究表明，手術時機和病人術后感染并發癥的發生率有相關性，最佳手術時機是術后1個月[10]。術后間隔時間小于1個月，雖然癥狀已經得到改善，但病人仍然存在肝臟、膽道功能未恢復，可合并充血、水腫等炎癥表現。1個月執行手術，可使術后肝臟創面感染概率增加，同時也會增加膈下、切口的感染概率[11-13]。

本研究顯示，膽腸吻合術是術后感染性并發癥的獨立危險因素，與既往研究報道一致[14-15]。承文龍等[16]研究表明，膽腸吻合術破壞了腸道的連續性，干擾了腸道正常菌群，增加術后感染機會。由此提示，雖然膽腸吻合術在臨床上應用廣泛，但術后病人發生感染并發癥概率增加。

本研究顯示，快速康復外科護理是術后感染性并發癥發生的獨立保護因素，與既往研究結果一致[17]。快速康復外科護理具有合理化、個體化等優點，其療效顯著[17-21]。有研究表明，快速康復外科護理不僅能夠減輕病人的術后疼痛感，而且還能夠有效避免常規護理出現的機械性、盲目性操作弊端，最大程度降低圍術期不良操作導致的應激反應，減輕機體創傷，實現快速康復的目的[20,22-23]。快速康復外科護理符合“生物-心理-社會”醫護模式，降低肝內膽管結石病人肝切除術后感染性并發癥發生風險。本次研究結果也提示，針對病人術后可能出現的感染性并發癥，如病人出現術后尿路感染，因為性別、導尿管留置時間等因素均可以導致尿路感染的發生概率波動，采用快速康復外科護理，可以減少尿路感染，以及肺部感染(包括術后胸前積液所致)的發病概率。

本研究結果顯示，將納入Logistic回歸方程模型的5個變量進行整合，構建的列線圖模型具有良好的預測效能。列線圖作為可視化的風險預測模型，可以對納入的危險因素進行量化評分[24]。能夠提供個性化、高準確度的術后感染性并發癥發生風險。在訓練集和驗證集中，未校正曲線、校正校準曲線均與參考線高度吻合，表明列線圖具有穩健的校準度。在臨床使用過程中，根據病人的實際情況，將各項指標參數和權重納入列線圖中，得到相應的變量賦值，最終得到總體變量得分，以總得分對應的風險概率值作為肝切除術后感染性并發癥發生風險。該評估方法操作簡單、實用性強。

本研究存在以下些不足。第一，本研究為回顧性研究，時間跨度長達11年之久，期間難免存在數據偏倚(器械、術式，以及醫師手術水平影響等)，需要更多前瞻性、大樣本、多中心研究進行進一步驗證；第二，本研究構建的預測模型適用于預測肝切除術后感染性并發癥發生風險，但尚未進行外部驗證，需要更多外部隊列進行輔助驗證，以檢測模型的穩健度和推廣效能；第三，本研究納入的變量均為臨床常見指標，未來仍需納入更多可靠的指標(影像學、分子生物學指標)，以此提升預測模型的效能。

術前低血清Alb、合并膽汁性肝硬化、ISAC≤4周、膽腸吻合術、非快速康復外科護理是肝內膽管結石病人肝切除術后感染性并發癥發生的獨立危險因素。根據上述影響因素建立的術后感染性并發癥預測模型，可以有效減少因肝切除術后感染并發癥導致的不良事件，為臨床的早期識別和干預提供參考，實現提前預警預判的作用。