加味茵陳四逆顆粒聯合西醫綜合療法治療乙型肝炎病毒感染相關慢性肝衰竭的效果

蒙蔭杰 邱 華 李 旺 王梓塨 朱玟霜 黃 鵬

1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西南寧 530023；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科，廣西南寧 530001

慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）是指在肝硬化的基礎上，表現為肝功能進行性減退和失代償，其并發癥多，治療難度大，病死率較高，為60%～80%。在我國，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是引起肝衰竭的首要原因，其中CLF 所占的比例最大[1]。隨著國家科技部重大傳染病專項“十一五”至“十三五”對中醫藥治療肝衰竭的持續資助，中西醫結合綜合治療方案在降低本病病死率方面已取得一定成效。但既往的研究主要專注于慢加急性肝衰竭亞型，對更具挑戰性的CLF 領域尚缺乏深入研究。本研究在扶陽思想的指導下[2-3]，將加味茵陳四逆顆粒用于治療CLF，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2021 年1 月于廣西中醫藥大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）肝病科住院的HBV 感染相關CLF 患者140 例，采用隨機數字表法分為對照組（70 例）和治療組（70 例）。對照組：男49例，女21 例；平均年齡（40.36±7.53）歲；平均病程（13.62±5.31）年。治療組：男56 例，女14 例；平均年齡（39.47±6.21）歲；平均病程（12.54±6.13）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入標準

（1）符合《肝衰竭診治指南（2018 年版）》[4]中CLF的診斷標準。在肝硬化基礎上，肝功能進行性減退和失代償：①血清總膽紅素（total bilirubin，TBil）升高，常＜10×ULN；②白蛋白（albumin，ALB）明顯降低；③血小板明顯下降，凝血酶原活動度（prothrombin activity，PTA）≤40%或國際標準化比值（international normalized ratio，INR）≥1.5，并排除其他原因者；④有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現；⑤肝性腦病。（2）年齡18～65 歲。性別不限。（3）依從性較好。（4）患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭；②非HBV 感染導致的CLF；③妊娠或哺乳期婦女；④原發性肝癌；⑤合并其他嚴重的全身性疾病如惡性腫瘤等，患有精神病；⑥抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陽性；⑦近3 個月內曾參加其他臨床試驗；⑧入組時已合并腦水腫、嚴重感染、Ⅰ型肝腎綜合征和消化道大出血等。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 參照《肝衰竭診治指南（2018 年版）》[4]，對照組予西醫綜合療法，包括一般支持治療、對癥治療、針對病因治療、防治并發癥。①支持治療：臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負擔；加強病情監護；推薦腸道營養進食不足者，每日按需靜脈補充熱量、體液和維生素；積極糾正低蛋白血癥；加強口腔護理、肺部及腸道管理。②對癥治療：前列地爾注射液（生產批號：18090715，規格：2 ml∶10 μg，哈藥集團生物工程有限公司）10～20 μg，每日1 次；注射用還原型谷胱甘肽（生產批號：18022624，規格：0.6 g/支，上海復旦復華藥業有限公司）2.4 g，每日1 次；注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（生產批號：20181025，規格：0.5 g/支，浙江海正藥業股份有限公司）1.0 g，每日1 次。③針對病因治療：去除誘因，如重疊感染、藥物影響等；如有抗病毒指征，可予恩替卡韋（生產批號：180702，規格：0.5 mg/粒，正大天晴藥業集團股份有限公司）0.5 mg，口服，每日1 次，或予富馬酸替諾福韋二吡呋酯（生產批號：180509，規格：300 mg/片，安徽貝克生物制藥有限公司）300 mg，口服，每日1 次。④防治并發癥：積極防治感染、出血、肝性腦病等。

1.4.2 治療組 西醫綜合療法與對照組相同，并加用加味茵陳四逆顆粒[5]，每次1 包，每日2 次，早晚飯后溫水50 ml 沖服。藥物組成：白附片15 g、干姜15 g、白術15 g、茵陳15 g、茯苓15 g、赤芍15 g、大黃5 g、炙甘草6 g，上述藥物采用中藥免煎顆粒，購自江陰天江藥業有限公司，批號：19106342。兩組均治療8 周。

1.5 觀察指標

①生化指標：治療前后評估TBil、ALB、PTA，其中TBil、ALB 采用全自動生化分析儀（日立7600-020ISE）進行檢測，PTA 采用全自動凝血分析儀（法國Diangostica Stago，型號：STA MAX）進行檢測。②終末期肝病模型聯合血清鈉（model for end-stage liver disease combined with serum sodium，MELD-Na）評分，計算公式參照文獻執行[6]，MELD-Na 評分分值越高[7]，提示HBV 相關CLF 患者發生頑固性腹水、急性腎損傷等并發癥的概率及病死率更高。③檢測腹水深度：采用B 超于治療前后各測量3 次，取均值。測量治療前后兩組患者的腹圍、體重、24 h 尿量。④安全性指標：血尿便三大常規、腎功能、電解質、心電圖，上述檢測項目如無明顯異常者，治療前后各檢測1 次；記錄不良反應事件。

1.6 療效判定標準

腹水的療效評價參照文獻[8]并結合本研究制訂。臨床緩解：腹水及肢體水腫基本消退，B 超檢查陰性，每日尿量1200 ml 以上，體重、腹圍恢復至腹水出現前水平；顯效：腹水及肢體水腫大部分消退，B 超檢查腹水減少≥50%，每日尿量＞1000 ml，體重減輕≥2 kg，或腹圍縮小≥5 cm；有效：腹水及肢體水腫有所消退，B 超檢查腹水減少＞25%～＜50%但24 h 尿量不足1000 ml，體重有所減輕但＜2 kg，或腹圍縮小＞3 cm 但＜5 cm；無效：腹水、體重、腹圍無改善或加重者。總有效率=（臨床緩解+顯效+有效）/總例數×100%。

1.7 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計分析軟件進行統計。計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用成組設計的t 檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腹水療效比較

治療組腹水總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者腹水療效比較

2.2 兩組患者治療前后腹水深度、腹圍、體重及24 h尿量比較

治療前，兩組腹水深度、腹圍、體重、24 h 尿量比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組腹水深度、腹圍、體重較治療前降低，24 h 尿量較治療前增高，且治療組改善程度較對照組顯著，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后腹水深度、腹圍、體重及24 h 尿量比較（）

表2 兩組患者治療前后腹水深度、腹圍、體重及24 h 尿量比較（）

注與同組治療前比較，aP ＜0.05

2.3 兩組患者治療前后TBil、ALB、PTA及MELD-Na評分比較

治療前，兩組TBil、ALB、PTA及MELD-Na 評分比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組TBil、MELD-Na 評分較治療前降低，ALB、PTA 較治療前升高，且治療組改善程度較對照組顯著，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后TBil、ALB、PTA及MELD-Na 評分比較（）

表3 兩組患者治療前后TBil、ALB、PTA及MELD-Na 評分比較（）

注與同組治療前比較，aP ＜0.05。TBil：總膽紅素；ALB：白蛋白；PTA：凝血酶原活動度；MELD-Na：終末期肝病模型聯合血清鈉

2.4 不良反應

兩組患者治療期間，10 例患者出現腹脹，7 例患者出現腹瀉，經處理后緩解，可繼續按本研究用藥，兩組均未發生嚴重不良反應事件。

3 討論

CLF 發生在肝硬化基礎上，并發癥多，肝臟再生能力差，治療難度大，病死率較高。國家“十一五”傳染病重大專項研究顯示，HBV 相關CLF 患者8 周的病死率為27.08%，而48 周的病死率達43.18%[9]。腹水是CLF 常見的并發癥[10]，此類腹水中有30%的患者伴隨著低鈉血癥[11]。有證據表明，低鈉血癥與肝性腦病的發生有關，且血清鈉每降低1 mmol/L，發生肝性腦病的風險增加8%，與此同時，低鈉血癥、腹水與急性腎損傷等并發癥相互關聯[4，12-13]。Planas 等[14]進行的一項前瞻性研究表明，頑固性腹水極易引發肝腎綜合征。Ruf 等[15]研究發現，低鈉血癥與終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分均為肝衰竭患者病死率的獨立危險因素，這與顧靜等[16]、劉晨瑞等[17]的研究結果一致，因此將兩者聯合應用于評估肝衰竭患者預后的價值可能更高。張國棟等[18]將MELD-Na 用于對CLF 患者并發癥發生及預后的評估，結果MELD-Na 分值越高，CLF 患者的病死率及頑固性腹水、急性腎損傷的發生率越高。李洪玉[19]的報道也證實了MELD-Na 比MELD 更能準確地評估肝衰竭患者的預后。

CLF 臨床癥狀常表現為皮膚黏膜及鞏膜黃染，小便黃，甚者可見腹部膨隆，按中醫來辨病，CLF 屬于黃疸、鼓脹等范疇。CLF 的中醫病因病機較為復雜，如常占杰教授認為CLF 的基本病機為中焦虛損[20]，而李秀惠教授認為其病機主要以氣血不足為本，痰瘀（濕）熱毒為標實[21]，張旸等[22]對慢性重型肝炎（包括慢加急性肝衰竭、CLF）中醫的病因病機進行了綜述研究，認為正虛是該病的致病之本，濕熱（毒）為致病之因，血瘀是病理產物。由此可見，對于CLF 的病因病機，目前的認識相對統一于濕、熱、毒、瘀、虛，然而，“正虛”的本質沒有被進一步闡明，即“元陽虛衰”。為此，基于對扶陽思想的深入認識[2]，對CLF 的發病基礎進行探討。

鄭欽安先生在其著作《醫法圓通》中提出：“病有萬端，發于一元。一元者，二氣渾為一氣者也。一氣盈縮，病即生焉。”[23]此“一氣”即為坎中一陽，鄭欽安在《醫理真傳》里進一步指出：“坎為水，屬陰也，血也，而真陽寓焉，中一爻，即天也，天一生水，在人身為腎，一點真陽含于二陰之中，居于至陰之地，乃人立命之根，真種子也，諸書稱為真陽……實為坎中一陽。”同時，鄭欽安認為人維持生而不病，全憑坎中一陽之氣化生氣血津液，以榮養周身[24]。綜上可見，人體是否發生疾病，與元陽的盛衰有著密切的關系。CLF 病程日久，久病必虛，耗損元陽，在五臟中主要表現為腎中元氣不足，不能溫煦中焦，致使脾胃虛寒，失其健運，遂為水濕內停，及至脾腎虧極，則見腹水難消。同時，兼有邪毒藏伏于肝，肝氣失于疏泄，則蘊生濕熱諸毒，氣滯瘀阻。病在陽者，扶陽抑陰[25]，加味茵陳四逆湯是在扶陽思想指導下的以溫通為主的代表性方劑，具有扶陽解毒、化瘀泄濁、利濕退黃的功效。方中白附片、干姜溫補脾腎之陽以培補元陽，白術、茯苓健脾運化痰濕，茵陳、大黃清利濕熱，解毒退黃，赤芍活血散瘀，炙甘草調和諸藥。全方寒溫并用，標本（邪正）兼顧，如此元陽可復，疾病向愈。

本研究結果顯示，治療組在改善HBV 相關CLF患者的臨床預后、改善肝功能、腹水的療效方面均優于對照組，但總的來說，CLF 病情較為復雜，并發癥多，治療難度大，病死率仍然很高。因此，如何進一步發揮傳統中醫藥的優勢，運用中西醫聯合治療CLF，進一步提高臨床療效，值得進一步探究。