基于數據挖掘的《中華醫典》中肺纖維化的用藥規律研究

肖鍶瑤 于 洋 熊軼敏 劉瑩芳 張紓難

1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.中日友好醫院呼吸中心中醫肺病科國家呼吸醫學中心 中國醫學科學院呼吸病學研究院 國家呼吸疾病臨床醫學研究中心世界衛生組織戒煙與呼吸疾病預防合作中心，北京 100029

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是正常肺泡組 織損壞后異常修復導致的終末期肺臟病理改變，表現為肺間質膠原增生、成纖維細胞過度增殖、細胞外基質大量聚集、肺泡壁彈性減弱[1]，臨床表現為進行性加重的呼吸困難和咳嗽[2]。PF 大致分為病因已明與病因不明兩類，感染、吸煙、結締組織病、粉塵等接觸史是常見的已知病因，而大多數病因不明者被稱為特發性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）[1-2]。目前針對PF 的治療方式為吸氧和肺移植，藥物包括糖皮質激素、吡非尼酮等，但存在機會性感染、光過敏、肝功能損害等多種副作用[3-6]，治療手段極為有限。中醫藥在治療本病上有悠久的歷史，可緩解臨床癥狀，提高生活質量[7-8]，PF 屬于中醫“肺痿”“肺痹”“喘證”范疇[9-10]。本研究基于《中華醫典》[11]數據庫，聯用多種數據挖掘技術，探討其組方用藥規律，為臨床治療PF 提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索方法

采用“肺痿”“肺痹”“喘證”作為檢索詞，檢索《中華醫典》[11]中的處方。

1.2 納入及排除標準

納入標準：用于治療PF 的完整內服中藥處方。排除標準：與PF 表現不一致、內容重復的處方及外用方、煉丹方、食療方、針灸處方等。

1.3 數據的錄入與整理

采用雙人獨立錄入、交叉核對的方式，將選入的102 首方劑名及藥物組成錄入Excel 2010，建立藥物數據庫。根據《中華人民共和國藥典（2020 年版）》[12]、《中華本草》[13]規范藥物名稱，如：“杏仁”規范為“苦杏仁”，“生地”“生地黃”規范為“地黃”。

1.4 數據分析

應用SPSS Statistics 20.0 軟件對藥物頻次、頻率、性味歸經進行統計分析，篩選高頻藥物，并對高頻藥物進行聚類分析，生成聚類分析樹狀圖，提取聚類結果；相關定義如下：總頻次=所有藥物在處方中出現的總次數，單味藥頻次=單味藥在處方中出現的次數，單味藥頻率=單味藥頻次/處方數×100%；其中單味藥頻率≥10%的藥物被定義為高頻藥。應用SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法對高頻藥物進行關聯規則分析及可視化處理，生成基于關聯規則的復雜網絡分析結構圖；關聯規則分析采用支持度和置信度評價藥物關聯的重要程度，設置最低條件支持度為10%，最小規則置信度為80%。

2 結果

2.1 中藥頻數分析

本研究共納入102 首處方，中藥108 味，藥物總頻次813 次。單味藥頻率≥10%的中藥有24 味。其中，頻率最高的中藥包括甘草、茯苓、人參、麥冬、桔梗等，功效分類以補氣藥、補陰藥、止咳平喘藥為主。見表1。

表1 中藥頻次、頻率及分類（單味藥頻率≥10%）

2.2 中藥性味歸經分析

對納入處方中藥的四氣、五味、歸經進行統計分析。寒性（305 次）、甘味（486 次）藥物使用頻率最高，溫 性（297 次）、平 性（187 次）、苦 味（429 次）、辛 味（268 次）藥物次之，歸于肺經（641 次）藥物使用頻率最高，歸于脾經（321 次）藥物次之。

2.3 關聯規則分析

采用SPSS Molder 18.0 軟件對高頻藥物進行關聯規則分析，共獲得關聯規則33 條。其中置信度最高的兩點藥物組合為麥冬配伍黃芩，置信度最高的多點藥物組合為甘草配伍人參、茯苓，甘草配伍茯苓、桔梗。見表2～3。

表2 高頻藥物兩項關聯規則

2.4 可視化分析

采用SPSS Molder 18.0 軟件進一步對高頻藥物的關聯規則結果進行可視化處理，構建網絡化示圖，以兩味藥物之間連線的粗細表示藥物之間關聯程度的強弱關系。見圖1。

圖1 高頻藥物關聯規則藥物網絡化示圖

表3 高頻藥物多項關聯規則

2.5 聚類分析

采用SPSS Statistics 20.0 軟件對高頻藥物進行聚類分析，生成聚類分析樹狀圖，提取聚類結果。第1 組（C1）：麥冬、黃芩、柴胡、半夏、當歸、黃芪、五味子、阿膠、人參；第2 組（C2）：陳皮、地骨皮、茯苓、桑白皮；第3 組（C3）：苦杏仁、天冬、川貝母、知母、桔梗、款冬花、紫菀；第4 組（C4）：肉桂、生姜。見圖2。

圖2 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

3.1 用藥特點

藥物頻數統計顯示，歷代醫家多用補益、溫中、清熱化痰、平喘止咳藥物，反映了本病的病機以虛損為主，但有虛寒、虛熱之別，如孫思邈言：“肺痿雖有寒熱之分，從無實熱之例”，符合特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）以肺脾腎氣虛為主的證候特點[14-16]。藥物性味歸經分析顯示，味甘、味苦、性寒、性溫藥物使用頻率最高，甘者補之，苦者泄之，說明處方藥物多具補益、降氣之用，寒溫藥性則為糾正寒熱病性所設；歸經上藥物多歸于肺脾二經，肺將吸入的自然界清氣與脾胃化生的水谷之氣形成宗氣，以貫心脈而行呼吸[17]，提示在補益肺氣外應兼顧健運脾胃，如使用頻次第二位的茯苓，除滲泄水濕使痰無所聚外，更有健脾之用，以達培土生金之效[18-20]。

3.2 藥物配伍規律

高頻藥物的關聯規則分析顯示，以清熱潤肺藥物配伍的麥冬黃芩組合置信度最高，說明上焦虛熱為本病常見證型之一，如龔仕明[21]主張在滋陰潤肺補氣的同時加以清肺；甘草與多項藥物存在配伍關系，除在處方中調和藥性外，更有補氣生津的作用，可與高頻藥物組成生姜甘草湯、甘草干姜湯、桔梗湯等。在現代藥理研究中，甘草具有糖皮質激素樣和抗炎作用，可減輕肺部和氣道炎癥反應，有效成分甘草次酸可中樞性鎮咳，促進咽部、支氣管黏膜分泌，使痰易于咳出[22-24]。多點藥物組合顯示甘草、人參、茯苓、桔梗、川貝母、紫菀、款冬花等藥物之間有較強的關聯，前三味藥為四君子湯中的重要成分，四君子湯是平補肺脾之氣的著名方劑，動物實驗證明其可改善PF 大鼠肺功能[25]，提示臨床上治療PF 當以補益肺氣、兼顧脾胃為本。于小林等[26]對IPF 現代處方的數據挖掘結果顯示組方主要以補氣、養陰、活血為主，配伍止咳、化痰、清肺等藥物，與古代醫籍中治療PF 的組方特點具有一致性。

3.3 組方特點分析

聚類分析將高頻藥物分為4類，功效分別以補益氣血、降氣化痰、清熱止咳、溫中為主，體現了PF 治療首要在于補益肺脾之氣；其次，根據虛寒、虛熱證型治以溫中或清熱，結合臨床癥狀輔以降氣、平喘、化痰、止咳等。值得一提的是，PF 雖為慢性虛損類疾病，但隨著疾病發展，往往因虛致實，如脾胃運化失常導致痰濕內生，久病入絡、氣虛血瘀也將導致瘀血的產生[27-28]，在治療中需兼顧祛除已存在的痰濕、瘀血等病理因素，才能使補而不滯[29-31]。

綜上所述，本研究聯用多種數據挖掘方式，對《中華醫典》中治療PF 的處方進行數據挖掘分析，明確了以益氣溫肺攝津和清熱潤肺生津為主的用藥特點，以補益肺脾為核心治法，再輔以平喘、降氣、化痰、止咳等治法的組方規律，為臨床治療PF 提供思路和參考。