低分子肝素聯(lián)合戊酸雌二醇對宮腔粘連分離術(shù)患者子宮恢復(fù)、性激素的影響*

賀俊霞，馬瑞芬，甘豐妹

(浙江省嘉興市中醫(yī)醫(yī)院婦科 314000)

多次人工流產(chǎn)、取環(huán)等宮腔手術(shù)會(huì)導(dǎo)致宮頸粘連，是造成月經(jīng)量少、不孕的主要原因，近年來，我國宮腔粘連患者人數(shù)不斷增加[1-2]。目前臨床中常采用宮腔鏡電切術(shù)治療宮腔粘連，但患者預(yù)后差，影響患者術(shù)后妊娠結(jié)局狀況[3]。宮腔粘連患者進(jìn)行宮腔鏡手術(shù)后，服用雌激素會(huì)降低患者再次發(fā)生宮頸粘連的風(fēng)險(xiǎn)[4]。低分子肝素主要作用對人滋養(yǎng)細(xì)胞有明顯的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)子宮內(nèi)膜容受性改善，在生殖領(lǐng)域研究越來越廣[5]。目前臨床中缺少低分子肝素聯(lián)合戊酸雌二醇對宮腔粘連分離術(shù)患者相關(guān)研究，因此，本文旨在研究低分子肝素聯(lián)合戊酸雌二醇對宮腔粘連分離術(shù)患者子宮恢復(fù)、性激素水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年12月本院就診的98例宮腔粘連分離術(shù)患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均進(jìn)行宮腔鏡檢查確診；(2)均行宮腔粘連分離術(shù)；(3)有生育要求；(4)子宮形態(tài)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先天性子宮畸形；(2)合并惡性腫瘤；(3)不孕；(4)合并內(nèi)分泌疾??；(5)精神異常；(6)過敏體質(zhì)；(7)宮頸瘢痕。98例患者年齡24～32歲，病程3～24個(gè)月，根據(jù)不同治療手段分為戊酸雌二醇組(53例)和聯(lián)合組(45例)。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者及其家屬均知情并簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法

兩組先進(jìn)行宮腔鏡檢查，明確宮腔粘連的部位、范圍、性質(zhì)、程度，進(jìn)行初次評估。宮腔鏡粘連分離術(shù)操作均由本院經(jīng)驗(yàn)豐富、操作熟練且工作年限10年以上的主治醫(yī)生操作完成。手術(shù)步驟：月經(jīng)排凈1周，術(shù)前12 h將0.2 mg米索前列醇(華潤紫竹藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20000668)置于患者陰道后穹窿，有助于宮頸軟化?；颊呷砺樽砗?，通過宮腔鏡引導(dǎo)，將粘連的宮腔使用電切環(huán)分離，患者輸卵管開口打開，宮腔形態(tài)恢復(fù)后手術(shù)完成。戊酸雌二醇組給予戊酸雌二醇(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20171038)治療，每次10 mg，每天1次。聯(lián)合組在戊酸雌二醇組基礎(chǔ)上給予低分子肝素(低分子肝素注射液，意大利阿爾法韋士曼制藥廠，產(chǎn)品編號(hào)：371220)治療，皮下注射劑量為每次3 200 IU，每天1次。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2子宮恢復(fù)相關(guān)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)

采用宮腔鏡(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：TR3000C)檢查兩組治療前、治療后3個(gè)月子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積。宮腔恢復(fù)效果評估標(biāo)準(zhǔn)如下[6-7]，治愈：患者治療后3個(gè)月，宮腔鏡檢查其宮腔正常，雙側(cè)輸卵管開口。好轉(zhuǎn)：患者治療后3個(gè)月，宮腔鏡檢查其宮腔基本恢復(fù)，一側(cè)輸卵管隱約開口。無效：患者治療后3個(gè)月，宮腔鏡檢查宮腔粘連復(fù)發(fā)，輸卵管未開口。恢復(fù)有效率=治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.2.3性激素相關(guān)指標(biāo)檢測

采集兩組治療前、治療后3個(gè)月肘部靜脈血3 mL，2 000 r/min離心處理5 min(離心半徑為13.5 cm)，—20 ℃保持。采用ELISA檢測：將提前稀釋好的血液標(biāo)本100 μL加入相應(yīng)的微孔板反應(yīng)孔中，第1孔只加樣品稀釋液為零孔，混合均勻，在37 ℃下處理90 min，甩去孔內(nèi)液體，吸干水分；將提前制備的抗體滴加0.1 mL于每個(gè)孔內(nèi)，在37 ℃下處理60 min，空白孔不加底物四甲基聯(lián)苯胺(TMS)；甩去孔內(nèi)液體，每孔加滿0.01 mol/L磷酸鹽緩沖液，浸泡1～2 min，甩去孔內(nèi)液體，吸干水分；每孔滴加90 μL TMS反應(yīng)，避光20 min；再次滴加90 μL TMS終止反應(yīng)。在波長450 mm處分析黃體生成素(LH)、雌二醇、孕酮、促卵泡生成素(FSH)水平。

1.2.4再生育能力統(tǒng)計(jì)

兩組均隨訪15個(gè)月，統(tǒng)計(jì)妊娠成功率、妊娠失敗率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后子宮恢復(fù)相關(guān)指標(biāo)比較

兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積大于治療前，且聯(lián)合組治療后子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積更大，宮腔恢復(fù)有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2、3。

表2 兩組治療前后子宮恢復(fù)相關(guān)指標(biāo)比較

表3 兩組治療后宮腔恢復(fù)效果比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后性激素水平比較

與治療前比較，兩組治療后雌二醇、孕酮水平升高，LH水平降低(P<0.05)。與戊酸雌二醇組比較，聯(lián)合組治療后雌二醇、孕酮水平升高，LH水平降低(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后性激素水平比較

2.3 兩組再生育能力比較

兩組均隨訪15個(gè)月，聯(lián)合組妊娠成功率更高，妊娠失敗率更低(χ2=4.178，P=0.041)，見表5。

表5 兩組再生育能力比較[n(%)]

3 討 論

宮腔鏡宮腔粘連電切術(shù)治療后會(huì)降低患者機(jī)體中成纖維細(xì)胞溶解酶活性，手術(shù)創(chuàng)面修復(fù)會(huì)引起炎性細(xì)胞滲出，宮腔中肉芽組織大量產(chǎn)生，導(dǎo)致宮腔粘連復(fù)發(fā)[8]。因此，臨床中防止宮腔粘連患者復(fù)發(fā)至關(guān)重要。

已經(jīng)有研究證實(shí)，患者進(jìn)行宮腔鏡宮腔粘連電切術(shù)治療后1年內(nèi)妊娠率較高，1年后患者妊娠率逐年下降，主要是因?yàn)樽訉m低灌注會(huì)對患者子宮內(nèi)膜發(fā)育產(chǎn)生影響，導(dǎo)致患者子宮內(nèi)膜變薄，從而導(dǎo)致再次粘連[9-10]。李長喜等[11]研究指出，在選取的256例患者中經(jīng)過宮腔鏡宮腔粘連電切術(shù)治療后給予宮內(nèi)節(jié)育器、雌激素周期治療，能有效降低患者子宮粘連復(fù)發(fā)，且患者獲得妊娠率占41.41%。在宮腔鏡宮腔粘連電切術(shù)后患者均口服戊酸雌二醇降低其子宮粘連復(fù)發(fā)，但服用劑量未明確。已有研究顯示，宮腔鏡宮腔粘連電切術(shù)后服用10或3 mg/d戊酸雌二醇，結(jié)果證實(shí)10 mg/d戊酸雌二醇對患者宮腔形態(tài)、月經(jīng)改善更好，子宮粘連復(fù)發(fā)更低[12]。因此，本文研究10 mg/d戊酸雌二醇對患者的干預(yù)效果。低分子肝素在產(chǎn)科應(yīng)用越來越廣泛，不僅能避免患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生，還能降低患者靜脈血栓形成。張欣等[13]研究指出，低分子肝素在反復(fù)種植失敗患者改善助孕結(jié)局方面作用效果較為理想。曹向一[14]認(rèn)為，在血栓形成自然流產(chǎn)患者服用低分子肝素治療，患者活產(chǎn)率明顯提高。

子宮內(nèi)膜厚度體現(xiàn)了患者子宮內(nèi)膜功能，在評價(jià)患者子宮內(nèi)膜容受性方面發(fā)揮著重要作用，臨床中常以排卵日子宮內(nèi)膜厚度為評估患者子宮內(nèi)膜的指標(biāo)，當(dāng)排卵日子宮內(nèi)膜厚度>8 mm，妊娠率會(huì)明顯升高[15-16]。本研究結(jié)果顯示，低分子肝素聯(lián)合戊酸雌二醇能改善患者子宮形態(tài)及子宮內(nèi)膜容受性。文壹等[17]研究也證實(shí)，低分子肝素對肝素結(jié)合表皮生長因子、催乳素、胰島素樣生長因子有一定的調(diào)節(jié)作用，有助于子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，參與滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲過程，對子宮內(nèi)膜血供有明顯的改善作用，進(jìn)一步提高患者子宮內(nèi)膜容受性。本研究也顯示低分子肝素聯(lián)合戊酸雌二醇能提高患者宮腔恢復(fù)有效率，有助于患者子宮恢復(fù)。

雌二醇會(huì)對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生一定的刺激作用，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生增厚，有助于受孕。未受孕時(shí)，增生子宮內(nèi)膜會(huì)自然脫落產(chǎn)生月經(jīng)，機(jī)體雌激素水平下降會(huì)引起子宮內(nèi)膜增生抑制，月經(jīng)量減少，嚴(yán)重的會(huì)閉經(jīng)，影響受孕[18]。本研究結(jié)果顯示，低分子肝素聯(lián)合戊酸雌二醇能調(diào)節(jié)宮腔粘連分離術(shù)患者的性激素水平，有助于患者受孕。分析原因考慮，低分子肝素聯(lián)合戊酸雌二醇治療后，患者絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞DNA擴(kuò)增提高，增加局部血流灌注，促進(jìn)細(xì)胞增殖，改善子宮內(nèi)膜局部環(huán)境，從而改善患者機(jī)體中性激素水平，有助于胚胎著床[19]。本研究證實(shí)，低分子肝素聯(lián)合戊酸雌二醇能提高宮腔粘連分離術(shù)患者妊娠成功率，從而提高患者再生育能力。文壹等[20]研究證實(shí)，低分子肝素聯(lián)合宮腔關(guān)注自體外周血單個(gè)核細(xì)胞對宮腔粘連分離術(shù)患者有明顯的助孕效果，改善患者助孕結(jié)局，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合戊酸雌二醇能改善宮腔粘連分離術(shù)患者術(shù)后子宮內(nèi)膜容受性、子宮形態(tài)及性激素水平，提高患者妊娠成功率和再生育能力，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究的局限性主要為未對低分子肝素聯(lián)合戊酸雌二醇治療的不良反應(yīng)進(jìn)行研究，安全性尚待進(jìn)一步證實(shí)。