丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中患者的臨床研究

張穎 于海永 李海波

【摘要】 目的：分析丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中（AIS）患者的臨床效果。方法：選取2019年1月-2021年1月于朝陽市第二醫(yī)院就診并收治入院的AIS患者98例為研究對(duì)象，將98例患者按照抽簽法隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，其中對(duì)照組49例患者采用rt-PA靜脈溶栓治療，研究組49例患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液進(jìn)行治療。比較兩組患者的治療效果以及治療前后的神經(jīng)功能缺損程度（NIHSS評(píng)分）、日常生活自理能力、血清神經(jīng)遞質(zhì)及凝血參數(shù)。結(jié)果：研究組總有效率為93.88%，明顯高于對(duì)照組的77.55%（P<0.05）。兩組患者治療前的NIHSS評(píng)分與ADL評(píng)分對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;但研究組患者治療后的NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，ADL評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者治療前的血清神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;但研究組治療后的5-羥色胺、多巴胺、谷氨酸、天冬氨酸水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者治療前的凝血參數(shù)指標(biāo)對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;但研究組治療后的APTT、PT、FIB、D-D水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療AIS患者，臨床效果較好，可有效改善患者的神經(jīng)功能缺損情況，提升日常生活自理能力，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及凝血功能，應(yīng)用價(jià)值較高。

【關(guān)鍵詞】 丁苯酞氯化鈉注射液 阿替普酶 靜脈溶栓 急性缺血性腦卒中

Clinical Study of Butylphthalide Sodium Chloride Injection Combined with Alteplase Intravenous Thrombolytic Therapy in Patients with Acute Ischemic Stroke/ZHANG Ying， YU Haiyong， LI Haibo. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： 0-014

[Abstract] Objective： To analyze the clinical effect of Butylphthalide Sodium Chloride Injection combined with Alteplase （rt-PA） intravenous thrombolysis in the treatment of patients with acute ischemic stroke （AIS）. Method： A total of 98 AIS patients admitted to the Second Hospital of Chaoyang from January 2019 to January 2021 were selected as the research objects， 98 patients with AIS admitted to our hospital were selected as the research objects， and 98 patients were randomly divided into the study group and the control group according to the drawing method， 49 patients in the control group were treated with rt-PA， and 49 patients in the study group were treated with Butylphthalide Sodium Chloride Injection on the basis of the control group treatment. The treatment effect， NIHSS score， ability of daily living， serum neurotransmitter and coagulation parameters before and after treatment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the study group was 93.88%， which was significantly higher than 77.55% of the control group （P<0.05）. There were no significant differences in NIHSS score and ADL score between the two groups before treatment （P>0.05）， but the NIHSS score of the study group after treatment was significantly lower than that of the control group， and the ADL score level was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. There were no significant differences in serum neurotransmitter indexes between the two groups before treatment （P>0.05）， but the levels of 5-hydroxytryptamine， dopamine， glutamate and aspartate in the study group after treatment were significantly better than those in the control group （P<0.05）. There were no significant differences in coagulation parameters between the two groups before treatment （P>0.05）， but the APTT， PT， FIB and D-D levels of the study group after treatment were significantly better than those of the control group （P<0.05）. Conclusion： Butylphthalide Sodium Chloride Injection combined with rt-PA intravenous thrombolytic therapy for AIS patients has a good clinical effect， which can effectively improve patients’ neurological defects， improve their self-care ability in daily life， regulate neurotransmitters and coagulation function， and has high application value.

[Key words] Butylphthalide Sodium Chloride Injection Alteplase Intravenous thrombolysis Acute ischemic stroke

First-author’s address： The Second Hospital of Chaoyang， Liaoning Province， Chaoyang 122000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.003

急性缺血性腦卒中（AIS）是臨床常見的一種腦血管疾病，好發(fā)于老年人，該疾病發(fā)病急驟，病情較重，如不能及時(shí)進(jìn)行有效治療，致殘以及致死率均較高，其主要表現(xiàn)為肢體障礙、認(rèn)知障礙、語言障礙等[1-3]。且隨著居民生活條件的改善，飲食結(jié)構(gòu)及生活方式改變，導(dǎo)致AIS的發(fā)病年齡有下降趨勢(shì)。阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓是治療AIS的重要手段，可有效疏通堵塞的血管，促進(jìn)血液再灌注，恢復(fù)缺血區(qū)域血供[4]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞氯化鈉注射液在AIS的治療中也扮演著重要的角色，可有效改善缺血區(qū)域的血液循環(huán)，縮小缺血面積，有效促進(jìn)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)[5-6]。為此筆者將二藥聯(lián)用，旨在分析其治療AIS患者的臨床效果以及對(duì)相關(guān)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2021年1月于朝陽市第二醫(yī)院就診并收治入院的AIS患者98例為研究對(duì)象，將98例患者按照抽簽法隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合文獻(xiàn)[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)MRI等影像學(xué)檢查及臨床癥狀檢查后確診為AIS;年齡≤80歲;患者均為首次發(fā)病，且發(fā)病至入院時(shí)間均在12 h之內(nèi);入院時(shí)已伴有不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀，NIHSS評(píng)分≥4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、肝腎功能障礙、血液性疾病患者;非首次發(fā)病者;正在接受其他研究者，或正在服用抗凝藥物治療者;對(duì)此次研究使用藥物存在過敏反應(yīng);臨床資料不全;治療中途轉(zhuǎn)院，或治療依從性較差者。由患者或家屬簽訂知情同意書，經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者均給予補(bǔ)液、降顱壓、保護(hù)腦細(xì)胞、糾正電解質(zhì)紊亂、吸氧等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者接受rt-PA靜脈溶栓治療：注射用阿替普酶[商品名：愛通立，生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊(cè)證號(hào)：S20160055，規(guī)格：50 mg/支]5 mg+0.9%氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：四川美大康華康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H51023216，規(guī)格：100 mL︰0.9 g）10 mL充分融合后進(jìn)行靜脈推注，后將注射用阿替普酶45 mg+100 mL 0.9%氯化鈉注射液充分融合后進(jìn)行靜脈滴注，1次/d，于1 h內(nèi)滴完。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液進(jìn)行治療：丁苯酞氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL︰丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g），100 mL/次，2次/d，靜脈滴注，滴注時(shí)間不可過短，1 h左右。兩組患者均治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損程度（NIHSS評(píng)分）與日常生活自理能力（ADL評(píng)分） NIHSS評(píng)分總分0～42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重;ADL評(píng)分總分0～100分，分?jǐn)?shù)越高，患者的日常生活自理能力越強(qiáng)。

1.3.2 治療效果 顯效：NIHSS評(píng)分下降程度高于90%，臨床癥狀改善，無明顯肢體障礙;有效：NIHSS評(píng)分下降程度介于60%～90%，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，伴有輕度的肢體障礙;無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效+有效。

1.3.3 血清神經(jīng)遞質(zhì)及凝血參數(shù)指標(biāo) 治療前后分別抽取患者空腹靜脈血液標(biāo)本，經(jīng)離心處理后，使用高效液相色譜法檢測(cè)5-羥色胺、多巴胺、谷氨酸、天冬氨酸水平，凝血分析儀檢測(cè)活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）水平，嚴(yán)格執(zhí)行操作標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料比較采用字2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組中男29例，女20例;平均年齡（56.67±8.25）歲;平均發(fā)病至入院時(shí)間（2.57±0.64）h;基礎(chǔ)疾病：高血壓24例，糖尿病6例，冠心病8例;梗死部位：小腦10例，基底部24例，腦干15例。對(duì)照組中男27例，女22例;平均年齡（58.15±9.34）歲;平均發(fā)病至入院時(shí)間（2.60±0.71）h;基礎(chǔ)疾病：高血壓22例，糖尿病7例，冠心病5例;梗死部位：小腦11例，基底部26例，腦干12例。兩組患者一般資料對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS評(píng)分與ADL評(píng)分對(duì)比 兩組患者治療前的NIHSS評(píng)分與ADL評(píng)分對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組患者治療后的NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，ADL評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組患者的治療效果對(duì)比 研究組總有效率為93.88%，明顯高于對(duì)照組的77.55%（字2=5.333，P=0.021），見表2。

2.4 兩組患者治療前后的血清神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)對(duì)

比 兩組患者治療前的血清神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;但研究組患者治療后的5-羥色胺、多巴胺、谷氨酸、天冬氨酸水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組患者治療前后的凝血參數(shù)對(duì)比 兩組患者治療前的凝血參數(shù)指標(biāo)對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;但研究組患者治療后的APTT、PT、FIB、D-D水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

缺血性腦卒中是指患者的腦供血?jiǎng)用}血管發(fā)生狹窄或者堵塞，從而導(dǎo)致其腦組織發(fā)生缺血缺氧引發(fā)腦組織壞死，臨床治療一般為改善腦組織血液循環(huán)、恢復(fù)血氧供應(yīng)等[7-8]。目前給予AIS患者超早期靜脈溶栓治療是一種重要的治療手段，可在短時(shí)間內(nèi)激活缺血半暗帶細(xì)胞，疏通堵塞的血管，對(duì)于恢復(fù)患者的神經(jīng)功能，改善預(yù)后意義重大。rt-PA是一種臨床常用的血栓溶解藥，可有效溶解血栓，促進(jìn)缺血區(qū)的血氧供應(yīng)，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的一種靜脈溶栓藥物，但具有嚴(yán)格的劑量以及治療時(shí)間窗的限制[9-11]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞治療AIS患者的效果較好，可有效改善患者的神經(jīng)功能，縮小缺血區(qū)域的面積，保護(hù)腦組織神經(jīng)細(xì)胞[12-13]。丁苯酞為人工合成的消旋體（消旋-3-正丁基苯酞），是由我國(guó)自主研制的一種治療缺血性腦卒中的新藥，可有效重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，恢復(fù)缺血區(qū)腦能量代謝，另外丁苯酞還具有有效抗腦血栓形成以及抗血小板聚集的作用[14-15]。

趙潔等[16]研究發(fā)現(xiàn)，給予丁苯酞靜脈滴注聯(lián)合阿替普酶治療的患者，NIHSS評(píng)分更低，臨床治療總有效率更高，血清炎癥因子水平更低，且并未增加不良反應(yīng)，使用安全性較好。劉筱蓓等[17]研究發(fā)現(xiàn)，接受丁苯酞+rt-PA靜脈溶栓的患者可有效改善神經(jīng)功能及凝血指標(biāo)其中APTT、PT水平更短，F(xiàn)IB、D-D、PAF、P-selectin、vWF、NSE、S100B、MDA、ET-1含量更低。研究發(fā)現(xiàn)，AIS發(fā)病的凝血功能特征一般是呈現(xiàn)全身高凝狀態(tài)，其中APTT和PT可直接反映患者的凝血功能，時(shí)間縮短提示當(dāng)前處于高凝狀態(tài)下，而血栓形成時(shí)FIB、D-D可被大量激活、分解，導(dǎo)致其水平升高[18-19]。且隨著分子生物學(xué)研究的不斷進(jìn)步，有研究發(fā)現(xiàn)AIS的發(fā)生、發(fā)展與神經(jīng)遞質(zhì)紊亂有關(guān)，患者患病及病情進(jìn)展時(shí)腦組織病灶可抑制5-羥色胺、多巴胺的表達(dá)，從而刺激谷氨酸、天冬氨酸大量分泌[20-21]。筆者對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示：研究組總有效率為93.88%，明顯高于對(duì)照組患者的77.55%（P<0.05）;觀察組患者經(jīng)過聯(lián)合治療后的NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，ADL評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組患者經(jīng)過聯(lián)合治療后的5-羥色胺、多巴胺、谷氨酸、天冬氨酸水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組患者經(jīng)過聯(lián)合治療后的APTT、PT、FIB、D-D水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果提示，丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療AIS的效果顯著，且可有效促進(jìn)患者的神經(jīng)恢復(fù)，改善生活能力，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)與凝血參數(shù)與上述研究描述一致。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療AIS的臨床效果較好，可有效改善患者的神經(jīng)功能缺損情況，提升日常生活自理能力，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及凝血功能，應(yīng)用價(jià)值較高。

參考文獻(xiàn)

[1]劉仲仲，藺雪梅，王芳，等.西安地區(qū)合并糖尿病的老年急性缺血性腦卒中患者臨床特征及預(yù)后分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2019，21（11）：1138-1142.

[2]陳靜，謝闖洲.神經(jīng)介入聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓對(duì)急性缺血性腦卒中患者腦血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2020，31（5）：579-581.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018[J].中華神經(jīng)科雜志，2018，51（9）：666-682.

[4]郝玉青，劉艷麗，王芳芳，等.老年急性缺血性腦卒中患者血清miR-150-5p及miR-148b-3p的表達(dá)及其臨床意義[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2020，47（2）：10-14.

[5]韓斌，孫雅軒，李星，等.Solitaire AB型支架取栓聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療急性缺血性腦卒中的有效性觀察[J].中國(guó)藥物與臨床，2019，19（3）：55-57.

[6]徐波，吳明瑞，汪娟.急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療對(duì)神經(jīng)功能和凝血功能的影響[J].心腦血管病防治，2019，19（1）：78-80.

[7]章熠，胡美玲，陶安陽，等.80歲以上急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療效果及預(yù)后影響因素分析[J].浙江醫(yī)學(xué)，2019，41（12）：1290-1294，1333.

[8]張洪，王燕萍，王紅磊.急性腦梗死患者超早期阿替普酶靜脈溶栓效果及好轉(zhuǎn)后惡化的影響因素分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2018，35（6）：1115-1119.

[9]李海軍，高曉嶸，吳瑞，等.阿替普酶與巴曲酶治療急性腦梗死的療效比較及對(duì)患者血清NSE、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2018，18（7）：1330-1333.

[10]黃菲虹，肖露露，李順，等.丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合介入治療急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中患者的療效觀察[J].中華神經(jīng)科雜志，2019，52（7）：555-561.

[11]管欣，張瑤，李洪超.注射用尤瑞克林與丁苯酞氯化鈉注射液治療輕-中度急性缺血性腦卒中的成本效用分析[J].中國(guó)新藥雜志，2020，29（6）：119-124.

[12]馬妮娜，白曉黎.丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療急性腦梗死的療效及對(duì)炎癥因子水平的影響[J].西北藥學(xué)雜志，2019，34（5）：670-672.

[13]史正瑞，楊靜靜.丁苯酞注射液對(duì)缺血性腦卒中認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能及事件相關(guān)電位的影響[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志，2020，47（3）：536-539.

[14]辛茹，劉朝峰.丁苯酞注射液對(duì)急性大腦中動(dòng)脈供血區(qū)卒中患者的療效及對(duì)腦血管CO2反應(yīng)性的影響[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2019，42（4）：98-101.

[15]沈琪琦，張之齡，吳洪，等.丁苯酞聯(lián)合腦苷肌肽治療急性腦梗死患者的效果及對(duì)血清腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響[J].中國(guó)臨床保健雜志，2019，22（1）：28-31.

[16]趙潔，樸翔宇，吳悅.丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的臨床效果及對(duì)患者血清炎性因子及神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥，2019，14（4）：553-557.

[17]劉筱蓓，侯曉軍.丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓對(duì)急性腦梗死患者DWI特征、凝血功能及神經(jīng)功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，25（19）：42-46.

[18]孔令勝，劉麗艷，趙平，等.丁苯酞對(duì)急性腦梗死重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的影響[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2020，39（4）：225-230.

[19]賈喆.小劑量阿替普酶在靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，44（7）：920-922，926.

[20]陳萍，侯仕榮.急性缺血性腦卒中患者血清血栓調(diào)節(jié)蛋白，凝血酶激活纖溶抑制物及相關(guān)炎性因子水平的變化及其臨床意義[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2020，17（3）：30-32.

[21]張曉璇，馬征，于寧，等.丁苯酞對(duì)缺血性腦卒中大鼠海馬神經(jīng)元凋亡的抑制作用及其對(duì)p38 MAPK信號(hào)通路的影響[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，45（5）：1086-1091，1198.

（收稿日期：2021-03-05） （本文編輯：張爽）