恩替卡韋與替諾福韋酯治療高病毒載量慢性乙型肝炎患者的效果分析

周琿堃，江建寧，蘇明華，王榮明，胡伯斌，鄧德麗，韋慧蘭，梁先帥，何文明，郭榮晟

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染性疾病科，教育部區(qū)域性高發(fā)腫瘤早期防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530021

目前，我國(guó)仍有大量未接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎(CHB)患者，為了實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出“2030年消除病毒性肝炎”的目標(biāo)，我國(guó)2019版CHB指南[1]在舊版指南[2]基礎(chǔ)上擴(kuò)大了抗病毒治療的適應(yīng)證：一般人群患者ALT不再要求一定>2倍正常值上限(ULN)，甚至ALT正常的患者如有肝硬化或者肝癌家族史也無(wú)需肝穿刺，可以直接抗病毒治療，而HBV DNA的載量也不再限定HBeAg陽(yáng)性的患者需>105拷貝/ml，HBeAg陰性的患者需>104拷貝/mL方可抗病毒治療；如果年齡>30歲、有肝硬化或者肝癌家族史或肝穿刺提示肝組織學(xué)有明顯的炎癥或纖維化也建議抗病毒治療。根據(jù)筆者長(zhǎng)期抗病毒治療臨床實(shí)踐和隊(duì)列觀(guān)察，中低病毒載量(基線(xiàn)HBV DNA≤6 lg拷貝/mL)的患者無(wú)論ALT水平、HBeAg狀態(tài)，采用一線(xiàn)核苷(酸)類(lèi)似物(NUC)抗病毒治療48周，大多數(shù)患者能獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答(治療48周后HBV DNA<100 拷貝/mL)。然而對(duì)于高病毒載量(基線(xiàn)HBV DNA>6 lg拷貝/mL)的患者，尤其是基線(xiàn)ALT正常的患者接受一線(xiàn)藥物治療48周的療效如何？會(huì)不會(huì)產(chǎn)生應(yīng)答不佳(治療48周后HBV DNA≥100 拷貝/mL)或耐藥風(fēng)險(xiǎn)？如果發(fā)生應(yīng)答不佳如何解決？另外，年齡≤30歲的患者比年齡>30歲的患者抗病毒治療的效果差嗎？目前此類(lèi)研究報(bào)道仍較少，本研究在長(zhǎng)期NUC抗病毒治療隊(duì)列基礎(chǔ)上，聚焦這些問(wèn)題，探討高病毒載量CHB初治患者一線(xiàn)藥物治療48周后病毒學(xué)應(yīng)答以及應(yīng)答不佳患者的處理方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 所有研究對(duì)象均來(lái)自2016年6月—2021年7月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科全程管理隨訪(fǎng)隊(duì)列。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)HBsAg和/或HBV DNA陽(yáng)性6個(gè)月以上；(2)初治使用一線(xiàn)藥物恩替卡韋(ETV)/替諾福韋酯(TDF)滿(mǎn)48周的CHB患者；(3)治療基線(xiàn)HBV DNA>6 lg拷貝/mL；(4)治療48周接受HBV DNA檢測(cè)。檢測(cè)下限分別為500 拷貝/mL和100 拷貝/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)NUC經(jīng)治患者；(2)合并 HCV、HDV、HIV 等其他病原體感染；(3)合并藥物性肝損傷、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟等；(4)使用過(guò)免疫抑制劑者；(5)曾用干擾素者；(6)排除治療前出現(xiàn)肝硬化或者肝癌患者；(7)排除隨訪(fǎng)期間依從性不佳患者。

1.2 研究方法 患者于基線(xiàn)和治療后每12周檢測(cè)血清 HBV DNA(檢測(cè)下限500拷貝/mL)、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、肝功能，治療48周檢測(cè)患者血清HBV DNA(檢測(cè)下限為100拷貝/mL)。HBV DNA定量檢測(cè)試劑(檢測(cè)下限為500拷貝/mL)由湖南圣湘公司提供；HBV DNA高敏檢測(cè)試劑(檢測(cè)下限為100拷貝/mL)由上海羅氏公司提供；HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)試劑由上海新波生物技術(shù)有限公司提供；生物化學(xué)儀器為日本日立公司7600型全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀，試劑由上海執(zhí)誠(chéng)物科技股份有限公司提供。以上檢測(cè)均由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)中心完成。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入165例患者，其中男72例，女93例，平均(35.1±7.4)歲；基線(xiàn)ALT在36～142.5 U/L，其中基線(xiàn)ALT正常者(ALT≤1×ULN)45例(27.3%)，ALT異常者(ALT>1×ULN)者120例(72.7%)；基線(xiàn)HBV DNA為6.98～8.11 lg拷貝/mL；基線(xiàn)HBeAg陽(yáng)性125例(75.8%)。根據(jù)治療藥物分為ETV組(n=86)和TDF組(n=79)，兩組患者一般資料見(jiàn)表 1。

表1 165例患者一般資料

2.2 治療48周HBV DNA<100拷貝/mL應(yīng)答的logistic回歸分析 將可能影響CHB患者病毒學(xué)應(yīng)答的因素：藥物(ETV/TDF)、性別、年齡(以30歲為界限)、基線(xiàn) HBV DNA、基線(xiàn)ALT、HBeAg狀態(tài)進(jìn)行單因素logistic回歸分析，在α=0.05的水平上篩選出年齡、性別、基線(xiàn) HBV DNA、基線(xiàn)ALT、基線(xiàn)HBeAg均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；進(jìn)一步多因素回歸分析顯示，性別、基線(xiàn) HBV DNA、基線(xiàn)ALT、基線(xiàn)HBeAg是獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答的影響因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 165例患者一線(xiàn)藥物治療48周后HBV DNA<100 拷貝/mL的logistic回歸分析

2.3 亞組分層分析 接受一線(xiàn)NUC治療48周后患者獲得HBV DNA<500 拷貝/mL病毒學(xué)應(yīng)答率是85.5%(141/165)，獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答率是66.1%(109/165)。ALT異常、年齡≤30歲、女性、基線(xiàn)HBV DNA載量低、HBeAg陰性的患者更容易獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答(P值均<0.05)；TDF治療和ETV治療的完全病毒學(xué)應(yīng)答率(69.6% vs 62.8%)，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 165例CHB患者48周治療病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果亞組分析

2.4 ALT正常、異常亞組中藥物、年齡分層分析 ALT正常組48周HBV DNA<500 拷貝/mL應(yīng)答率和<100 拷貝/mL應(yīng)答率，TDF組和ETV組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；在 ALT異常組，TDF組 HBV DNA <500 拷貝/mL的應(yīng)答率高于ETV組(P<0.05)，HBV DNA<100拷貝/mL的應(yīng)答率與ETV組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；無(wú)論是ALT水平正常與否，年齡≤30歲與>30歲組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表4)。

表4 165例患者ALT正常、異常亞組中藥物、年齡分層分析

2.5 治療48周未獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答的56例患者結(jié)局 剔除后續(xù)失訪(fǎng)6例，后續(xù)治療未滿(mǎn)24周4例。后續(xù)治療滿(mǎn)24周的46例患者，平均HBV DNA載量3.4 lg拷貝/ml，其中維持原方案治療24周獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答率為75.8%(25/33)，患者平均HBV DNA載量3.0 lg拷貝/ml；改變方案(轉(zhuǎn)換或加用與原方案沒(méi)有交叉耐藥位點(diǎn)的NUC一線(xiàn)藥物)治療24周獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答率為61.5%(8/13)，患者平均HBV DNA載量3.9 lg拷貝/ml。后續(xù)治療滿(mǎn)48周的42例患者，維持原方案治療48周獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答率為87.9%(29/33)，改變方案治療48周獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答率為100%(9/9)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，接受一線(xiàn)NUC治療48周后患者獲得HBV DNA<500 拷貝/mL病毒學(xué)應(yīng)答率是85.5%，獲得HBV DNA<100拷貝/mL完全病毒學(xué)應(yīng)答率66.1%，仍然有33.9%的患者血清HBV DNA≥100 拷貝/mL，這表明部分高病毒載量CHB患者抗病毒治療一年后出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答不佳，因此，為了抗病毒治療取得更好的長(zhǎng)期療效，患者至少在48周治療后應(yīng)用高敏試劑檢測(cè)HBV DNA，及早發(fā)現(xiàn)處理病毒學(xué)應(yīng)答不佳。

CHB患者獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答的因素是多方面的。本研究顯示，HBeAg陰性或HBV DNA病毒載量在6～7 lg拷貝/mL的患者48周后獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答率高于HBeAg陽(yáng)性或HBV DNA在7 lg 拷貝/mL以上的患者(92.5%vs 57.6%，80.5%vs 61.3%)，與Choi等[3]研究相似，HBeAg陽(yáng)性患者治療48周病毒學(xué)應(yīng)答率低于HBeAg陰性患者(76.5%vs 97%)，這表明基線(xiàn)HBV DNA載量高或HBeAg陽(yáng)性的患者接受治療后清除HBV DNA獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答需要更長(zhǎng)時(shí)間；ALT異常組患者的療效高于A(yíng)LT正常組(70.8%vs 53.3%)，ALT升高的患者往往肝組織存在活動(dòng)性炎癥和機(jī)體免疫反應(yīng)而對(duì)抗病毒藥物敏感[1,4]。因此，新版指南[1]建議只要ALT異常無(wú)需達(dá)到2×ULN的患者即可啟動(dòng)抗病毒治療。Wang等[5]提出雌激素通過(guò)雌激素受體α可以通過(guò)抑制肝細(xì)胞核因子4α與病毒增強(qiáng)子 I 的結(jié)合抑制HBV DNA復(fù)制，本研究也表明女性HBV DNA<100 拷貝/mL的應(yīng)答率(73.1%)高于男性(56.9%)。

2015年和2019年版指南[1-2]均強(qiáng)調(diào)年齡>30歲有肝硬化或者肝癌家族史建議抗病毒治療,可能考慮多數(shù)ALT正常患者在30歲以前處于免疫耐受狀態(tài)，抗病毒療效不佳，30歲以后多數(shù)患者已轉(zhuǎn)入免疫清除期，是抗病毒治療的時(shí)機(jī)[6]，但紀(jì)林秀等[7]研究顯示年齡<30歲的患者89.1%(293/329)有顯著的肝臟炎癥壞死。本研究顯示無(wú)論ALT水平正常與否，年齡≤30歲的患者病毒學(xué)應(yīng)答率與>30歲患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Chang等[8]報(bào)道，對(duì)ALT水平正常HBeAg陽(yáng)性的高病毒載量患者抗病毒治療能顯著降低患者發(fā)生肝細(xì)胞癌或肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)(P值均<0.05)，因此，對(duì)于A(yíng)LT正常的患者是否等待30歲以后再進(jìn)行抗病毒治療，值得進(jìn)一步擴(kuò)大樣本驗(yàn)證。另外，對(duì)于ETV與TDF療效比較一直有不同觀(guān)點(diǎn)，Gao等[9]研究表明TDF在HBeAg陽(yáng)性的高病毒載量患者中病毒學(xué)應(yīng)答率高于ETV(51% vs 28%，P<0.000 1)，Wu等[10]研究表明無(wú)論HBeAg是否陽(yáng)性，在高病毒載量患者中ETV與TDF療效沒(méi)有顯著差異(P值均>0.05)，本研究結(jié)果顯示，ALT正常患者TDF治療組HBV DNA<500 拷貝/mL及HBV DNA<100 拷貝/mL的應(yīng)答率均有高于ETV治療組的趨勢(shì)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均>0.05)；ALT異常患者TDF治療組HBV DNA<500 拷貝/mL的應(yīng)答率高于ETV治療組(P<0.05)，HBV DNA<100拷貝/mL應(yīng)答率也有高于ETV組的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，可能與樣本量不足有關(guān)。

本研究高病毒載量患者48周一線(xiàn)NUC治療后仍有33.9%未能獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答，但換用或加用與原方案沒(méi)有交叉耐藥位點(diǎn)的NUC一線(xiàn)藥物繼續(xù)治療48周均可獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答(100%)，提示合理的治療方案能夠減少高病毒載量CHB患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，年齡>30歲患者無(wú)論病毒載量高低、ALT是否正常，應(yīng)及早抗病毒治療，尤其是有肝硬化或者肝細(xì)胞癌家族史患者；年齡≤30歲且ALT正常的高病毒載量患者，在患者知情同意后也可以考慮啟動(dòng)抗病毒治療。對(duì)于治療48周應(yīng)答不佳的患者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)換或加用與原方案沒(méi)有交叉耐藥位點(diǎn)的NUC一線(xiàn)藥物。

本研究?jī)H僅觀(guān)察2年的療效，樣本量仍存在不足，后期應(yīng)擴(kuò)大樣本延長(zhǎng)觀(guān)察時(shí)間以進(jìn)一步驗(yàn)證。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2019年3月6日經(jīng)由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：2019-KY-國(guó)基-193。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：周琿堃參與設(shè)計(jì)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析，文章撰寫(xiě)；蘇明華給與指導(dǎo)和支持；鄧德麗、韋慧蘭、梁先帥、王榮明、胡伯斌、何文明、郭榮晟負(fù)責(zé)患者隨訪(fǎng)，數(shù)據(jù)采集及分析；江建寧負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)分析，審閱和修改文章。