廣東地區新型冠狀病毒Delta變異株感染并發肝功能異常患者的臨床特征分析

林浩煒，雷 燕，陳彬彬，巫培連，鄧浩輝

廣州醫科大學附屬市八醫院 隔離二十一區，廣州 510060

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染主要引起呼吸系統病變，其他器官病變以肝損傷為常見之一。目前，SARS-CoV-2 Delta變異株已成為世界主要的流行毒株，但國內外對相關感染合并肝功能異?；颊叩呐R床特點尚未見報道。本研究旨在納入我國廣東地區本土同一條傳播鏈SARS-CoV-2 Delta變異株感染并發肝功能異常者的臨床數據，總結其臨床特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021年5月21日—2021年6月18日本院收治的廣東地區(廣州市和佛山市)新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情同一傳播鏈的166例患者，均為Delta變異株感染。SARS-CoV-2感染的診斷、臨床分型標準和治療方案符合COVID-19診療方案(試行第八版)[1]。因目前SARS-CoV-2暫未發現有效的抗病毒藥物，本研究所有患者均未使用抗病毒藥物治療。所有患者常規行肝臟B超和HBV、HCV血清標志物檢查，告知用藥和飲酒史以排查常見肝損傷病因；住院期間如使用有肝損傷風險的藥物且肝功能異常者，行RUCAM評分[2]，以判定藥物性肝損傷或藥物相關肝生化學指標異常的可能。

1.2 肝功能異常診斷標準 肝功能指標判定標準：ALT(男/女)>50/40 U/L，AST>40 U/L，TBil>26 μmol/L，GGT>60 U/L，ALP>125 U/L。上述指標其中1項異常，即定義為肝功能異常并納入分析(<18歲的患者ALP單項輕中度升高不納入分析)。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料以M(P25～P75)表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料2組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 166例SARS-CoV-2 Delta變異株感染者中，來自廣州市153例、佛山市13例，平均年齡50(31～67)歲，男69例(41.6%)，女97例(58.4%)。肝功能正常134例，肝功能異常32例。肝功能異常組危重型患者占比明顯高于肝功能正常組(χ2=38.689，P<0.001)，前者年齡、炎癥指標(C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A和IL-6)水平亦明顯高于肝功能正常組(P值均<0.05)，其余臨床指標差異無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 肝功能正常與異常組患者一般資料比較

2.2 肝功能異常SARS-CoV-2 Delta變異株感染者臨床特點分析

32例SARS-CoV-2 Delta變異株感染者中，13例患者入院時即出現肝功能異常(定義為原發組)，其中男7例，女6例，平均年齡 63(50～75)歲，危重型患者1例；19例患者在入院時肝功能指標正常，但住院治療期間復查發現肝功能異常(定義為繼發組)，其中男11例，女8例，平均年齡55(44～63)歲，危重型患者10例。兩組患者在年齡、性別方面差異無統計學意義(P值均>0.05)，繼發組危重型患者占比明顯高于原發組(52.6% vs 7.7%，P=0.011)。

2.2.1 原發組患者肝功能異常病因及轉歸分析 在13例原發組患者中，引起肝功能異?？赡艿牟∫蛉绫?所示，僅3例(23.1%)考慮為SARS-CoV-2感染直接相關中毒性肝損傷可能性大，其余10例(76.9%)患者均發現有其他肝損傷病因。13例患者ALT、AST、GGT和ALP等指標均輕度至中度升高。入院后，5例患者肝損傷進行性加重，最高ALT、AST、GGT水平分別為378 U/L、168 U/L和144 U/L，其中3例患者考慮合并藥物性肝損傷(布洛芬或對乙酰氨基酚，RUCAM評分8～9分)，2例患者炎癥因子明顯升高，考慮合并炎癥因子風暴所致肝損傷，經護肝治療后上述患者肝功能異常指標均好轉。

表2 原發組患者肝功能異常病因分析

2.2.2 繼發組患者肝功能異常病因及轉歸分析 在19例繼發組患者中，輕/普通型9例(47.4%)，危重型10例(52.6%)，患者肝功能指標均為輕至中度升高。

在9例輕/普通型患者中，7例患者在入院后因病情需要使用布洛芬治療，ALT、AST峰值達1～5×ULN，GGT達1～3×ULN，RUCAM評分8～9分，考慮存在藥物性肝損傷或藥物相關肝生化學指標異常(表3)；1例患者有冠心病基礎，入院后1周AST 117 U/L，考慮心肌細胞受損所致單純AST升高；僅1例患者入院3周后ALT 68 U/L，未發現其他引起肝功能異常的證據，考慮為SARS-CoV-2 Delta變異株感染直接相關中毒性肝損傷可能性大。

表3 繼發組7例患者使用布洛芬治療后出現肝功能指標異常的峰值和出現峰值時間

10例危重型患者的炎癥指標(C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A和IL-6)水平均明顯升高，且因低氧血癥使用呼吸支持治療，在治療1～4周后肝功能異常達到峰值，詳見表4。其中，1例患者(病例4)合并膿毒血癥，2例患者合并感染性休克(病例7、10)，1例患者合并心源性休克(病例5)，8例患者因病情需要使用布洛芬(6例，病例1～4、6、8)、胺碘酮(1例，病例5)或對乙酰氨基酚(1例，病例7)等對肝功能有損傷的藥物進行治療，RUCAM評分均為9分，考慮合并藥物性肝損傷或藥物相關肝生化學指標異常，其中部分病例存在膽酶水平升高，考慮藥物相關膽管損傷可能性大。上述19例患者經治療后肝功能指標均明顯低于峰值。

表4 繼發組10例危重型患者肝功能指標異常的峰值和出現峰值時間

3 討論

自2019年底COVID-19疫情暴發以來，SARS-CoV-2經過不斷進化、變異，已陸續產生多種變異株[3-5]。目前，SARS-CoV-2 Delta變異株已成為全球主要流行毒株，具有傳播能力強、潛伏期短、病毒陰轉時間長、致病性更強等特征[6]。自2021年5月21日廣東地區本土首次暴發Delta變異株感染以來，我國多個地區已出現Delta變異株本土感染病例，COVID-19疫情防控工作面臨巨大的挑戰。

肝損傷是除呼吸系統病變以外，SARS-CoV-2感染引起的常見病變之一。在一項納入2020年武漢金銀潭醫院99例COVID-19患者的研究[7]中，43例(43.3%)患者出現轉氨酶升高。在一項納入浙江定點醫院85例COVID-19患者的研究[8]中，50例(58.9%)患者出現肝功能異常，其中ALT、AST以輕/中度升高為主，重/危重型肝功能異?；颊哒急让黠@高于其他臨床分型。但上述研究主要著眼于2020年COVID-19樣本，考慮到不同毒株對肝功能影響程度可能各異，本研究總結我國廣東地區Delta變異株感染本土病例肝損傷的臨床特征，以填補相關研究空白。

本研究結果顯示，在166例SARS-CoV-2 Delta變異株感染者中，32例(19.3%)患者肝功能指標異常，其中危重型患者占比明顯高于其他分型。在13例原發組患者中，僅3例患者考慮為SARS-CoV-2 Delta變異株感染直接相關中毒性肝損傷可能性大，其余患者肝功能指標異常均考慮為感染以外的病因所致；在19例繼發組患者中，非危重型患者僅1例考慮為感染直接相關中毒性肝損傷可能性大。10例危重型患者肝功能異常的因素較多，包括藥物相關肝損傷以及炎癥因子風暴、低氧血癥、膿毒血癥和感染性或心源性休克等間接引起肝損傷的因素[9-10]，無直接證據提示肝損傷與SARS-CoV-2 Delta變異株感染直接相關。此外，部分危重型患者以膽酶水平升高為主，結合患者用藥史，考慮與因病情需要使用具有肝損傷風險的藥物相關的可能性大。目前研究[11]顯示，現有抗病毒藥物對SARS-CoV-2無顯著效果，卻明顯增加肝損傷等不良反應發生風險[12]。本研究中，所有患者均未使用抗病毒藥物，僅19.3%患者在住院過程中出現肝功能異常，明顯低于既往文獻[7-8,13-14]數據，提示藥物性肝損傷是COVID-19患者治療過程中出現肝損傷的重要因素。人血管緊張素轉化酶2是SARS-CoV-2的受體，主要分布于心臟、腎和肺等組織，在肝臟主要分布于膽管上皮細胞而非肝細胞[15-16]，結合本研究數據，筆者認為，SARS-CoV-2感染所致肝損傷可能主要以在治療過程或疾病發展過程中間接引起的肝損傷為主，而與SARS-CoV-2感染非直接相關。

綜上所述，本研究對了解SARS-CoV-2 Delta變異株感染患者的肝功能特征，優化COVID-19綜合治療提供了一定的理論依據。但本研究為單中心研究，且部分肝功能異常患者未行急性肝炎病毒和自身免疫性肝炎等檢查排除相關肝損傷病因，其結果可能與實際有偏差。此外，不排除部分患者存在SARS-CoV-2與其他病因共同致肝損傷的情況。因此，SARS-CoV-2 Delta變異株感染者肝損傷特點尚需更加廣泛的研究探討。

倫理學聲明：本研究方案于2020年1月已通過廣州醫科大學附屬市八醫院倫理委員會審查，批號：202001134，所有患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：林浩煒負責課題設計，撰寫論文；雷燕、陳彬彬、巫培連參與臨床數據的收集與統計分析；鄧浩輝負責擬定寫作思路，指導撰寫論文，修改論文并最后定稿。