眼瞼皮脂腺癌研究進展*

何沛原，帥平，鄧應平

610041 成都，四川大學華西醫院 眼科(何沛原、鄧應平)；610041 成都，電子科技大學附屬醫院·四川省人民醫院 健康管理中心(健康管理研究所)(何沛原、帥平)

近年來，皮膚惡性腫瘤的發病率逐年上升[1]，眼瞼皮脂腺癌是起源于眼瞼皮脂腺的高度致命性腫瘤，1981年由Allaire等首次報道[2]，眼周皮脂腺十分豐富，眼瞼皮脂腺癌在皮脂腺癌中約占40%。眼瞼皮脂腺癌的臨床表現多樣，極易誤診和漏診[3]，具有惡性程度高、高復發率和高轉移率的特點。目前我國臨床上對眼瞼皮脂腺癌的認識還不夠，缺乏標準的診斷標準和規范的治療手段，早期診斷和早期治療是提高生存率、降低復發率和轉移率的關鍵。因此，本文對眼瞼皮脂腺癌的流行病學特征、診斷標準、臨床分期及治療新進展等方面進行綜述，以期為實際臨床工作提供參考。

1 流行病學特征

近年來眼瞼皮脂腺癌的發病率呈現上升的趨勢[4]，數據顯示眼瞼皮脂腺癌的發生存在種族差異，其在白色人種的發生率較低，僅占眼瞼惡性腫瘤的1%～3.2%[5]。流行病學研究顯示眼瞼皮脂腺癌在亞洲人群中的發病率較高，在所有眼瞼惡性腫瘤中排名第二，僅次于基底細胞癌[6]，而在白種人群中排名第三，低于基底細胞癌和鱗狀細胞癌。我國眼瞼皮脂腺癌約占眼瞼惡性腫瘤的31%～40%[7]。有研究顯示眼瞼皮脂腺癌好發于女性，約占57%～77%[8]，但也有報告顯示眼瞼皮脂腺癌并無明顯的性別差異。眼瞼皮脂腺癌好發于老年人，但年輕人罹患眼瞼皮脂腺癌的病例也不乏報道[9-10]。

2 臨床表現

眼瞼皮脂腺癌的臨床表現具有多樣性，腫瘤最常見表現為瞼緣部或瞼板內單個無自覺癥狀的斑塊或硬結，顏色為黃色或黃白色，質地多堅硬，也有患者表現為眼瞼彌漫性增厚。眼瞼皮脂腺癌易與一些良性病變混淆，如霰粒腫、瞼結膜炎等，對任何抗生素均無反應，稱之為偽裝綜合征[11]。多為單眼發病，通常多發于上眼瞼[12]，隨著病程進展，腫瘤逐漸生長，晚期患者腫瘤可發生破損潰爛，累及毗鄰皮膚毛囊則導致睫毛脫落。眼瞼皮脂腺癌的侵襲能力較強，常表現為pagetoid樣侵犯表皮[13]，可累及眼球甚至眶外器官。眼瞼皮脂腺癌也有較高的轉移能力，10%～30%的患者可發生局部淋巴結轉移，還可遠處轉移至肺部、肝臟、腦等器官[14]。Shields等[15]報道眼瞼皮脂腺癌復發率為18%，轉移率為8%。Muir-Torre綜合征的臨床特點是至少一種皮膚腫瘤并發內腔惡性腫瘤，呈常染色體顯性遺傳。皮脂腺癌是最常見的皮膚病變，眼瞼皮脂腺癌患者應終生警惕內腔惡性腫瘤的發生[16]。

3 發病原因及危險因素

眼瞼皮脂腺癌的發病機制尚未完全闡明[17]，既往研究發現放療史[18]、免疫抑制[19]、利尿劑用藥史[18]、家族性視網膜母細胞瘤史[20]、HIV感染[21]、HPV感染等與眼瞼皮脂腺癌的發生有密切關系[18]。基因突變在眼瞼皮脂腺癌的發生發展中也起著重要作用[22-24]，包括原癌基因如Bcl-2、c-erb-2、c-met等，抑癌基因p53、p16等。據統計約50%的眼瞼皮脂腺癌患者發生p53突變[25]。近年來研究者發現長鏈非編碼RNA(LncRNA)可通過競爭性內源性RNA調控模式在眼瞼皮脂腺癌發生中扮演重要角色[26]。

4 診斷標準及臨床分期

眼瞼皮脂腺癌是高度惡性的致命性腫瘤，但由于其臨床表現多樣，常被誤診或漏診，延誤治療時機，嚴重影響患者的生存率和復發率[10]。眼瞼腫瘤的發病位置特殊，當出現腫塊時容易被發現，但眼瞼皮脂腺癌的發病位置較為隱匿，多發生在瞼緣部或瞼板內，臨床早期多為小結節，甚至有些患者僅表現為瞼板結膜的局部增厚，患者常常無明顯的瘙癢、疼痛等癥狀，視力也未受影響，因此不容易引起患者重視。當患者出現較為明顯的不適癥狀而就診時，卻可能由于其表現及病灶缺乏特征性，被誤診為霰粒腫、瞼緣炎或其他良性腫瘤，從而延誤最佳的治療時機[27-29]。Shields等[30]統計顯示約2/3的患者曾被誤診，陳路等[31]發現眼瞼皮脂腺癌的臨床誤診率高達59%。據統計眼瞼皮脂腺癌從發病到明確診斷的平均時間在1～2.9年[32]，直接導致了該病的高死亡率、高復發率。因此，提高早期診斷率是提高眼瞼皮脂腺癌治療效果的關鍵[12]。

2017年我國最新的瞼板腺癌診療專家共識[33]指出，當患者具備以下臨床特點時，應考慮眼瞼皮脂腺癌：中老年人，眼瞼局限性腫塊，主要表現為上瞼或瞼緣或瞼結膜面，淡黃色或黃白色，境界清晰、質地較硬，病灶可不連續，或周圍局限性結膜充血，類似結膜炎或反復發作的“瞼板腺囊腫”，或呈pagetoid樣浸潤[34]。組織病理學檢查是眼瞼皮脂腺癌診斷的金標準。應對疑似眼瞼皮脂腺癌患者進行及時的眼瞼活檢，尤其是當患者出現反復性霰粒腫、眼瞼增厚、睫毛脫落、眼瞼外翻腫塊或眼瞼潰瘍時。鏡下多泡型或空泡狀透明胞質是皮脂腺細胞分化的主要特征，也是診斷皮脂腺癌的必要條件，可被油紅0或蘇丹III染色，主要分布于小葉中心，外周多為基底樣細胞。可根據腫瘤的生長模式、細胞類型和細胞結構將眼瞼皮脂腺癌進分為小葉癌、乳頭狀癌、粉刺癌和混合癌[35]。但眼瞼皮脂腺癌的組織病理學診斷較難，常被誤診為低分化的基底細胞癌或鱗狀細胞癌[36-37]。免疫組化分析是重要的輔助檢查診斷手段，近年來越來越多新的免疫組化標記物被研究者發現與眼瞼皮脂腺癌有關[38-39]。Zhang等[40]發現端粒蛋白復合物shelterin水平的降低和端粒長度縮短與眼瞼皮脂腺癌、基底細胞癌的發生有關，而一些參數可輔助區別眼瞼皮脂腺癌和基底細胞癌，眼瞼皮脂腺癌shelterin的mRNA表達量降低，但在基底細胞癌中升高；p53在眼瞼皮脂腺癌中突變率更高；Ki-67和 Bcl2表達在基底細胞癌中較低。波形蛋白(vimentin)[41]、穿孔素(perforin)[42]、核因子XIIIa (AC-1A1)[43]、BAG3[44]等也被發現在眼瞼皮脂腺癌鑒別診斷中有重要意義。應對pagetoid樣浸潤的病灶進行地圖樣活檢，以明確疾病的程度。當懷疑存在局部侵犯時，需行CT、MRI等影像學檢查[7]。當懷疑存在淋巴結轉移時，可行前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node，SLN)，Cheung等[7]推薦當病灶直徑≥10 mm時，即可行SLN活檢以排除淋巴結轉移風險。另外，當患者有胃腸道或泌尿生殖系統腫瘤個人史或家族史，應重點篩查 Muir-Torre綜合征[16]。

腫瘤分期對治療手段的選擇、預后判斷都有著重要意義。國際抗癌聯盟及美國癌癥學會制定了針對眼瞼皮脂腺癌的標準化TNM臨床分期(第八版)[45](表1)，我國2017年形成眼瞼皮脂腺癌臨床診療專家共識，對眼瞼皮脂腺癌臨床分期進行了詳細闡述[33]。Alhammad等[46]編寫的AJCC第8版臨床分期可準確預測淋巴結轉移風險。Hsia等[47]研究結果表明T分期與腫瘤淋巴結轉移和腫瘤相關死亡風險密切相關。但學者認為目前我國大多數臨床醫師對眼瞼皮脂腺癌臨床分期的重要性認識不足，因此提出應高度重視眼瞼皮脂腺癌的臨床分期[48]。T分期主要基于腫瘤大小和位置，然而其他因素如既往病史、病理學指標如pagetoid浸潤、組織學分化程度等也是患者預后的重要危險因素。Zhou等[14]針對眼瞼皮脂腺癌開發列線圖評分系統，主要包括4個參數：眼眶浸潤、最大腫瘤基底直徑、是否存在pagetoid擴散以及初始淋巴結轉移，結果顯示該評分系統的預測能力明顯優于TNM分期。

表1 眼瞼皮脂腺癌TNM臨床分期(AJCC第8版)[46]

5 治療方法及預后

眼瞼皮脂腺癌的治療手段包括手術治療、放射治療、化療、冷凍治療等[49]。手術切除是眼瞼皮脂腺癌的最重要的治療方法[50]，主要包括廣泛局部切除術(wide local excision，WLE)和Mohs顯微外科手術(Mohs micrographic surgery，MMS)[51-53]。但手術方式的選擇仍然存在爭議，也缺乏針對不同分期腫瘤的規范手術治療指南。上個世紀50年代以來，WLE是眼瞼皮脂腺癌的主要手術方法，對于無眼眶浸潤的病灶，距離腫塊邊緣5～6 mm進行切除，石蠟病理切片，然后行眼瞼重建。雖然WLE的切除范圍大，但腫瘤復發率仍然高達37%，且存在眼瞼缺損大，術后并發癥多，修復困難等缺點[52]。近年來隨著冰凍切片技術的發展，MMS有了長足發展。MMS首先在肉眼所見腫瘤范圍外2 mm切除腫瘤，然后術中采用新鮮組織薄層切片在鏡下進行即時觀察，直至鏡下確認切除組織邊緣無腫瘤細胞存在。與WLE相比，MMS優點在于最大限度保留健康眼瞼組織，為眼瞼修復重建奠定良好基礎，且研究顯示Mohs手術的復發率低于WLE[52]。Spencer 等[54]發現MMS術后3年復發率和轉移率分別為11.1%和5.6%。Zhou等[53]對360名眼瞼皮脂腺癌患者進行隨訪，MMS的局部復發控制率優于WLE，但轉移率和腫瘤相關死亡風險與WLE相當，且在pagetoid浸潤患者中，MMS的優勢并不明顯。Phan等[52]對分別行WLE和MMS術的眼瞼皮脂腺癌患者進行長期隨訪，發現二者的5年生存率和10年生存率并無統計學差異。Desiato等[55]對1 333名患者的生存結局進行分析發現WLE與MMS在腫瘤復發率、轉移率和死亡率方面無統計學差異。而MMS對于術者的技術要求、組織病理學水平以及醫院的基礎設施要求較高，目前我國很多醫院尚無法采用該方法開展手術[48]，因此Mohs法應用于眼瞼皮脂腺癌的治療仍然存在較大的爭議。冷凍療法是眼瞼皮脂腺癌的輔助治療方法，可用于存在pagetoid浸潤的患者。皮脂腺癌對常用化療藥物并不敏感，近年來關于化療的報道較少，有研究者將絲裂霉素C、順鉑和5-氟尿嘧啶應用于晚期患者或存在pagetoid 浸潤的患者[56-58]。既往研究證實單純放射治療相較于手術治療存在較高的復發率和死亡率，對于不適合手術或拒絕手術的患者，才考慮單獨使用放射治療[59]。Takagawa等[60]對83名接受放療的患者進行統計，中位放射劑量達60 Gy，7年總生存率、無頸淋巴結復發率和局部控制率分別為83.5%、75.5%和52.3%，推薦若腫瘤直徑<10 mm，放療是重要的替代治療方案，對于腫瘤直徑較大的患者，首選進行手術治療。有研究者對存在淋巴結轉移和神經周圍浸潤的患者行放療，但效果不佳，復發率高[59]。如果患者出現眼眶廣泛浸潤、結膜和角膜廣泛受累，但沒有遠處轉移的證據，則需要進行眶內容物剜除術，將眼球和眶內內容物完全切除。Gerring等[61]發現10例眼瞼皮脂腺癌行眼眶切除術后2年無病生存率為39.2%。

眼瞼皮脂腺癌的惡性程度高，臨床表現隱匿且多樣，近年來發病率呈現上升的趨勢。及早發現和診斷是提高患者生存率和預后的關鍵，診斷需結合臨床特征、病史、組織病理學、影像學檢查進行綜合判斷，免疫組化方法是新的輔助鑒別手段。手術治療是眼瞼皮脂腺癌的主要治療方法，探索如何開展規范的診斷治療將是臨床工作的重點。

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