早產(chǎn)兒血清血紅素加氧酶-1與支氣管肺發(fā)育不良的關(guān)系

徐佳瑤 蔡瑞瑞 雷冰 尚利宏

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是早產(chǎn)兒的一種嚴(yán)重疾病，易引起早產(chǎn)兒早期死亡[1]。近年來(lái)，隨著圍生醫(yī)學(xué)及新生兒診療技術(shù)的進(jìn)步，早產(chǎn)兒存活率明顯提高，然而，BPD的發(fā)病率卻居高不下[2]。目前，BPD的病因及發(fā)生機(jī)制仍不明確，缺乏確切的防治手段。血紅素加氧酶-1 ( heme oxygenase-1, HO-1 )是血紅素代謝的限速酶，在大多數(shù)組織細(xì)胞中可被氧化應(yīng)激和炎癥誘導(dǎo)表達(dá)，而B(niǎo)PD的發(fā)生可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)[3]。本文通過(guò)分析早產(chǎn)兒血清中HO-1水平，初步探討HO-1與BPD的關(guān)系，以期早期診斷BPD并行早期干預(yù)，改善患兒預(yù)后。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取我院2019年01月至2019年12月胎齡≤32周、出生體重≤1500g且住院治療時(shí)間≥28 d的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，行前瞻性研究。共256例符合條件，納入研究。根據(jù)是否患BPD分為BPD組(n=66)和非BPD組(n=190)；BPD組根據(jù)氧療情況分為輕度BPD組(n=38)和中/重度BPD組(n=28)；從非BPD組中篩選出60例與BPD組一般情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的患兒作為對(duì)照組。BPD診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)立兒童健康和人類發(fā)展研究院對(duì)BPD的定義[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重先天畸形；(2)患有遺傳代謝病或染色體病。

二、研究方法

包括收集孕母及患兒臨床資料和血標(biāo)本采集及保存。孕母一般情況：如分娩方式、是否合并胎膜早破、宮內(nèi)窘迫等；患兒臨床情況：如性別、體重、胎齡、是否合并新生兒窒息、氧療情況等。在早產(chǎn)兒出生時(shí)及生后2周留取靜脈血，離心5min，分離血清，置-80℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)BPD組與對(duì)照組血清HO-1水平。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、不同組別孕母及早產(chǎn)兒臨床資料比較

BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒孕母剖宮產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、合并妊娠期糖尿病等之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與非BPD組相比，BPD組平均胎齡及平均出生體重較小，合并新生兒窒息比例及RDS Ⅲ～Ⅳ級(jí)比例較高，機(jī)械通氣時(shí)間、總氧療時(shí)間及生后2周抗生素使用時(shí)間較長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

二、早產(chǎn)兒血清HO-1水平比較

從非BPD組早產(chǎn)兒中共篩選出60例作為對(duì)照組(見(jiàn)表2)。出生時(shí)血清HO-1水平：BPD組與對(duì)照組相比、輕度BPD組與中/重度BPD組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；生后2周血清HO-1水平：BPD組與對(duì)照組相比、輕度BPD組與中/重度BPD組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表3、4)。

表1 BPD組與非BPD組早產(chǎn)兒臨床情況比較

表2 BPD組與對(duì)照組早產(chǎn)兒一般情況比較

表3 BPD組與對(duì)照組HO-1水平比較

表4 BPD組內(nèi)輕度組與中/重度組HO-1水平比較

討 論

BPD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為BPD是在遺傳因素的基礎(chǔ)上由多種因素導(dǎo)致而成[5]。有研究顯示早產(chǎn)和低出生體重是BPD的重要危險(xiǎn)因素[6-7]。這主要是由于出生體重低的早產(chǎn)兒，肺泡結(jié)構(gòu)不成熟以及肺表面活性物質(zhì)分泌不足，肺泡易萎陷導(dǎo)致功能不全，此時(shí)期早產(chǎn)兒必須通過(guò)長(zhǎng)期的呼吸支持維持生命。而早產(chǎn)兒吸入過(guò)量氧氣產(chǎn)生的氧自由基會(huì)激發(fā)炎癥介質(zhì)過(guò)度釋放，引起細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肺泡壁破裂、肺部炎性反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致BPD的發(fā)生。另有研究表明BPD與感染、機(jī)械通氣、氧化應(yīng)激和高氧、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、孕母絨毛膜羊膜炎、子癇前期等有關(guān)[7-9]。此外，研究報(bào)道分娩前羊水過(guò)少持續(xù)時(shí)間超過(guò)4天、早產(chǎn)兒白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6水平也是早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[10-11]。本研究顯示除外胎齡、出生體重及總氧療時(shí)間，窒息、RDS Ⅲ～Ⅳ級(jí)以及生后2周內(nèi)抗生素使用時(shí)間與BPD的發(fā)生顯著相關(guān)。因此，臨床工作中，應(yīng)在早產(chǎn)兒生后早期積極行呼吸支持并治療感染，但臨床情況好轉(zhuǎn)后，應(yīng)盡可能縮短氧療時(shí)間及抗生素使用時(shí)間，以減少BPD的發(fā)生。

血紅素加氧酶( heme oxygenase, HO )是廣泛存在的抗氧化防御酶之一，主要降解內(nèi)源性鐵原卟啉血紅素，使血紅素降解為亞鐵離子、一氧化碳和膽綠素。其有三種活性亞型，HO-1、HO-2和HO-3。HO-1，即熱休克蛋白32，是一種可誘導(dǎo)的血紅素加氧酶的異構(gòu)體，在應(yīng)激條件下可被多種刺激如感染、細(xì)胞因子、紫外線照射等激活后，表達(dá)上調(diào)[12]，通過(guò)調(diào)節(jié)血紅素或其降解產(chǎn)物的水平，從而起到抗炎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)的作用[13]。而肺氧化應(yīng)激性損傷在BPD的發(fā)生發(fā)展中作用顯著[14]。江曉琴等[15]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，未完全發(fā)育的肺組織長(zhǎng)期處于高氧條件下時(shí)，胞漿中的HO-1表達(dá)水平升高，表明HO-1與高濃度氧所致的肺損傷關(guān)系密切。另有研究表明，在機(jī)械通氣所致肺損傷家兔體內(nèi)，肺損傷并未隨HO-1的表達(dá)增高而減輕，而外源性HO-1誘導(dǎo)劑可以上調(diào)HO-1表達(dá)并減輕家兔肺組織損傷，提示HO-1含量只有達(dá)到一定水平才能發(fā)揮其抗炎、抗氧化損傷的保護(hù)作用[16]。因此，合成和發(fā)現(xiàn)新的無(wú)細(xì)胞毒性的HO-1誘導(dǎo)劑可能是一種改善氧化損傷和炎癥反應(yīng)的創(chuàng)新策略[17]。

然而，盡管HO-1具有眾所周知的抗炎和抗氧化作用，但當(dāng)HO-1活性明顯上調(diào)時(shí)，則起到相反作用，破壞細(xì)胞膜的完整性[18]，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定的鐵積累，導(dǎo)致ROS的大量產(chǎn)生[19]，Suttner等[20]研究亦證實(shí)了這一點(diǎn)。同時(shí)，這一效應(yīng)被證明是導(dǎo)致LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素休克中觀察到的細(xì)胞功能障礙的原因之一[21]。本研究發(fā)現(xiàn)生后2周時(shí)BPD組HO-1水平明顯升高，且中/重度組較輕度組升高明顯，表明早產(chǎn)兒血清中高水平的HO-1可能造成了肺組織的過(guò)氧化損害，從而促進(jìn)了BPD的發(fā)生發(fā)展，提示HO-1的變化可為早期輔助診斷BPD提供幫助。

綜上，早產(chǎn)兒生后早期血清HO-1可能參與調(diào)節(jié)BPD的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，對(duì)預(yù)測(cè)BPD的嚴(yán)重程度有一定的提示意義。